美食可以讓你暫時忘記很多不開心，也可以給你的開心錦上添花，尤其是那些高脂飲食。工作不順心、壓力山大的時候，亦或是努力終於得到了豐收的時候，來上一點酥脆多汁的炸雞、滋滋冒著油光的烤肉以及充盈著黃油濃香的烘焙糕點，頓時覺得自己又活力滿滿了！
正所謂是越吃越香，越香越想吃，這些高脂飲食彷彿有一種魔力，美味到讓人忽略了它帶來的危害性，尤其是它很可能會明顯增加患結直腸癌的風險。
2019年，美國霍華德休斯醫學研究所研究團隊在cell上發表了研究成果[1]，表明了高脂飲食（HFD）會促進結直腸癌發生發展，且這主要與BA-FXR軸結相關，採用FXR激動劑可以延緩結直腸癌進展。
DOI:10.1016/j.cell.2019.01.036
HFD推動APCmin/+小鼠結腸癌進展
為了解飲食對腫瘤進展的作用，作者探討了WT小鼠和APCmin/+小鼠餵養正常（ND）飲食或高脂（HFD）飲食後的變化，發現四組小鼠中，經過HFD餵養的APCmin/+小鼠發生的改變最為顯著，包括腸腔和鄰近組織的增加，小腸和結腸中糞便BA，甘油三酯（TG）和遊離脂肪酸（FFA）水平顯著增加，腸道形態學發生改變（絨毛長度減少和隱窩變深、內陷，伴隨著腸道通透性增加）。此外，CRC惡性腫瘤生物標誌物癌胚抗原（CEA）和癌抗原19-9（CA-19）的血清水平顯著升高。以上結果表明HFD促進APCmin/+小鼠從腺瘤—腺癌進展的觀點。
DOI:10.1016/j.cell.2019.01.036
T-βMCA驅動APCmin/+小鼠CRC進展
進一步，作者觀察了BA的變化，發現APCmin/+小鼠體內BA水平顯著升高，尤其是HFD餵養的APCmin/+小鼠。其中增加最多的BA種類是T-βMCA。作者探究了T-βMCA與腸癌之間的關係，透過提高APCmin/+小鼠體內T-βMCA水平觀察小鼠體內腫瘤標誌物表達，發現CEA和CA-19的水平均增加。除此之外，作者還觀察到，腸癌細胞和腸道幹細胞的相關標誌物的水平也有增加。經過探索，發現T-βMCA是透過抑制下游FXR受體功能來發揮作用的。
綜上所述：一種名為T-βMCA的膽汁酸可以透過抑制FXR受體表達來促進結直腸癌發展。
DOI:10.1016/j.cell.2019.01.036
FXR調節Lgr5+癌症幹細胞擴增和腫瘤進展
作者觀察到FXR受體受到抑制後，腸癌細胞和腸道幹細胞的相關標誌物的水平也有增加，猜測FXR啟用後可能抑制癌症細胞的增殖並採用多種結腸癌細胞進行猜想驗證。研究發現FXR的啟用劑FexD啟用FXR之後，腸道幹細胞的分裂增殖節奏恢復，腫瘤的生長被大幅限制。對此，作者開展了動物實驗來驗證細胞實驗結果，發現當給予APCmin/+小鼠FexD後顯著延長了小鼠生存時間，且T-βMCA表達水平下降，表明FXR啟用可以抵消T-βMCA帶來的患癌負面影響。
DOI:10.1016/j.cell.2019.01.036
DOI:10.1016/j.cell.2019.01.036
而隨著科學技術的不斷髮展，近來，該研究團隊在cell Reports上發表了進一步研究成果[2]，表明了高脂飲食可能是透過影響腸道微生物組和糞便代謝組組成影響結腸癌發展。
Doi：org/10.1016/j.celrep.2023.112997
遺傳和飲食影響腸道微生物組和糞便代謝組
為了瞭解遺傳學和飲食對結腸癌（CRC）進展的影響，作者比較了野生型（WT）小鼠和APCmin/+小鼠（APCmin/+小鼠容易發生多發性腸道腫瘤，但這些病變很少超過腺瘤階段。）維持正常飲食（ND）或HFD飲食後的腸道微生物組學以及糞便代謝組學，結果發現遺傳與飲食會影響腸道微生物組學以及糞便代謝組學，其中，HFD飲食帶來的影響最為顯著。
Doi：org/10.1016/j.celrep.2023.112997
飲食變化反映在糞便膽汁酸中
之前研究發現在APCmin/+CRC小鼠中，HFD誘導的繼發性膽汁酸（BA）(包括DCA和TβMCA)的增加足以驅動腺瘤進展為腺癌。為進一步瞭解飲食和遺傳因素對微生物衍生的繼發性BA的影響，作者檢測了WT小鼠和APCmin/+小鼠中的糞便BA。發現HFD和APC突變獨立且合作地增加了糞便BA含量。進一步，作者發現在腫瘤負荷增加時，DCA和TβMCA水平降低，而糞便細菌負荷沒有重大變化，暗示腸道微生物組的組成變化在繼發性BA中產生。
FXR作為BA穩態的主要調節因子，FXR的啟用可以降低HFD餵養的WT和APCmin/+中的血清BA水平。對此，作者探索了FXR對糞便BA池的影響，發現腸道FXR活化降低了WT和APCmin/+中的糞便總BA，而相比於NC餵養的小鼠，HFD餵養小鼠的糞便總BA顯著升高。表明了HFD飲食可以消除部分FXR活化帶來的積極影響，從而加劇結直腸癌進展。
Doi：org/10.1016/j.celrep.2023.112997
以上研究結果表明了HFD飲食會透過腸道微生物組和糞便微生物組來影響結腸癌進展，且這一環節是透過影響糞便膽汁酸帶來的，而膽汁酸又會進一步抑制FXR受體啟用，環環相扣，導致一系列蝴蝶效應。
小結
病從口入不是空穴來風，是一代一代經驗所總結出來的。高脂飲食給你帶來的不僅僅是發胖，還可能是癌症。有人可能會說：吃的開心就好，長點肉，到時候運動運動就沒了。那增加患癌風險這個負面影響怎麼消除呢？
為了我們的健康，還是讓我們先學會管住嘴，減少高脂肪的攝入吧！
參考文獻：
[1] Fu T, Coulter S, Yoshihara E, et al. FXR Regulates Intestinal Cancer Stem Cell Proliferation. Cell. 2019;176(5):1098-1112.e18. doi:10.1016/j.cell.2019.01.036
[2] Fu, Ting et al. Paired microbiome and metabolome analyses associate bile acid changes with colorectal cancer progression. Cell Reports. doi:org/10.1016/j.celrep.2023.112997
來自： 生物谷