最近幾年很流行的“生酮飲食”是一種低碳水化合物、富含脂肪的飲食計劃，幾個世紀以來一直用於治療特定的疾病。在 19世紀，生酮飲食被普遍用於幫助控制糖尿病。1920 年，它被引入作為對藥物無效的兒童癲癇症的有效治療方法。生酮飲食也已經過測試，並用於密切監測癌症、糖尿病、多囊卵巢綜合徵和阿爾茨海默病的環境。
近日，一項來自美國的研究表明，生酮飲食可延緩腫瘤生長但會加速惡病質並縮短生存期，所以一般人自行嘗試風險很大。但是搭配地塞米松可增加食物攝入量，延遲惡病質發作，同時保持腫瘤生長減少。該研究題為“Ketogenic diet promotes tumor ferroptosis but induces relative corticosterone deficiency that accelerates cachexia”，發表在Cell Metabolism雜誌。
來源：DOI：10.1016/j.cmet.2023.05.008
在細胞和機體水平上，癌症在一定程度上是一種代謝性疾病。癌細胞改變了新陳代謝以適應營養需求並維持生長和增殖。癌細胞的這種葡萄糖依賴性可以透過高脂肪、低碳水化合物的生酮飲食(KD) 來解決。
然而，在產生 IL-6 的癌症中，抑制肝臟生酮潛力阻礙了 KD 作為生物體能量的利用。在 IL-6 相關的癌症惡病質小鼠模型中，研究人員描述了 KD 餵養小鼠的腫瘤生長延遲但惡病質發作加速和生存期縮短。從機制上講，這種解偶聯是兩個 NADPH 依賴性途徑生化相互作用的結果。在腫瘤內，脂質過氧化增加，因此谷胱甘肽(GSH) 系統飽和導致鐵死亡癌細胞。此研究強調需要研究系統干預對腫瘤和宿主的影響，以準確評估治療潛力。這些發現可能與調查癌症患者KD 等營養干預措施的臨床研究工作有關。
來源：DOI：10.1016/j.cmet.2023.05.008
為了研究KD對已建立的分泌 IL-6 的惡病質誘導癌症和荷瘤宿主的影響，作者選取了兩種腫瘤小鼠，讓它們接受低碳水化合物、中等蛋白質、高脂肪 KD 或維持正常飲食餵養 ( NF）。作者發現，在兩種模型中餵食 KD 的小鼠的腫瘤生長都顯著減慢，表明飲食介導的抗腫瘤作用。然而，KD 促使癌症惡病質提前發作（>15% 的體重減輕）。小鼠表現出皮下和性腺脂肪組織減少、股四頭肌質量下降和脾腫大，所有這些都是公認的惡病質跡象。
來源：DOI：10.1016/j.cmet.2023.05.008
由於鐵死亡是一種免疫原性過程，接下來作者研究了 KD 和 NF 餵養小鼠腫瘤中的免疫浸潤。結果發現在 KD 腫瘤中檢查的所有免疫細胞型別都呈陽性富集趨勢，達到了中性粒細胞的統計學顯著性。
進一步研究發現，與 NF 餵養的小鼠相比，KD 餵養的小鼠的腎上腺在響應激素刺激和釋放皮質酮方面存在內在困難，也就是說 KD 推動了荷瘤小鼠相對腎上腺功能不全的發展。
為了逆轉這一負面影響，作者給予小鼠地塞米松進行治療。結果發現，僅經過 4 天的治療，地塞米松就挽救了 KD 在動物中引起的脂肪組織早期消耗。
來源：DOI：10.1016/j.cmet.2023.05.008
結合起來，這些結果與糖皮質激素在透過協調適應性代謝、進食和行為反應以促進生存來抵消惡病質誘導的代謝變化中的全身作用一致。此外，糖皮質激素藥物眾所周知的免疫抑制副作用在以碳水化合物為基礎的飲食中變得有害，因為它會促進免疫逃逸，從而導致腫瘤快速生長，但當糖皮質激素與一種富含脂質、低碳水化合物的飲食，可誘導癌細胞鐵死亡。
研究人員表明：“健康的老鼠也會因生酮而減輕體重，但它們的新陳代謝會適應並趨於穩定，患有癌症的小鼠無法適應，因為它們無法產生足夠的一種叫做皮質酮的激素，這種激素有助於調節酮的作用。也就是說他們不會停止減肥。”
酮會導致有毒的脂質副產物積聚在癌細胞中，並透過稱為鐵死亡的過程殺死癌細胞。這會減緩腫瘤生長，但也會導致早發性惡病質。當研究人員用皮質類固醇替代耗盡的激素時，酮類藥物仍然會縮小腫瘤，但不會引發惡病質。
研究人員繼續補充：“癌症是一種全身性疾病。它重新程式設計正常的生物過程以幫助它生長，由於這種重新程式設計，小鼠無法使用生酮飲食中的營養物質，並且會消瘦。但是有了類固醇，它們會做得更好。他們的壽命比我們嘗試過的任何其他治療方法都長。”
總之，這些資料支援將針對癌症的營養干預與改善癌症惡病質的系統方法相結合的協同效益。該團隊現在正在努力微調皮質類固醇的使用時間和劑量，以擴大與酮類藥物聯合使用的有效癌症治療的視窗。
專家表明：“我們想更加努力地對抗癌症，所以它的生長速度仍然會更慢，如果我們能擴大這種影響，使治療更有效，我們就能造福於患者並改善癌症治療。”
來源：https://www.cell.com/cell-metabolism/ppt/S1550-4131(23)00185-7.ppt#%20
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