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意外的藥物相互作用 (DDI) 是藥物研究和臨床應用的重要問題，因為其極有可能引發嚴重的藥物不良反應或藥物停藥。
雖然許多深度學習模型在 DDI 預測方面取得了很好的成果，但模型可解釋性以揭示 DDI 的根本原因尚未得到廣泛探索。
福州大學、福建醫科大學第一附屬醫院以及元星智藥的研究人員提出 MeTDDI——一種深度學習框架，具有區域性-全域性自注意力和共同注意力，用於學習基於主題的 DDI 預測圖。
關於可解釋性，研究人員對 73 種藥物（13,786 個 DDI）進行了廣泛的評估，MeTDDI 可以精確解釋涉及 58 種藥物的 5,602 個 DDI 的結構機制。此外，MeTDDI 顯示出解釋複雜 DDI 機制和降低 DDI 風險的潛力。
MeTDDI 為探索 DDI 機制提供了一個新的視角，這將有利於藥物發現和多重用藥，從而為患者提供更安全的治療。
該研究以「Learning motif-based graphs for drug–drug interaction prediction via local–global self-attention」為題，於 2024 年 8 月 27 日釋出在《Nature Machine Intelligence》。
由於老齡化和多重疾病，藥物組合或多重用藥被廣泛使用，並可能對公共衛生和經濟造成影響。儘管多重用藥具有治療效果，但存在發生意外藥物間相互作用 (DDI) 的風險，這可能導致嚴重的藥物不良反應 (ADR) 甚至停藥。
因此，提前預測 DDI 將會對藥物研究和臨床環境帶來巨大好處，從而提高藥物安全性並保護患者健康。透過體外和體內實驗進行 DDI 評估很有用，但成本高、耗時且費力，阻礙了大規模 DDI 篩選的實用性。
如今，深度學習模型已成為高通量準確 DDI 預測以及根本原因解釋的有前途的替代方案。
在最新的研究中，福州大學、福建醫科大學第一附屬醫院以及元星智藥的研究團隊重點關注代謝介導的藥物相互作用（MMDDI）的預測，並提出了基於分子結構的深度學習框架 MeTDDI，用於預測 MMDDI。
該方法主要用於解決 DDI 預測中的三個挑戰：(1) 學習分子內和分子間亞結構相互作用，(2) 預測 DDI 相關的藥物代謝，(3) 廣泛提供和評估模型的可解釋性。
受益於區域性-全域性自注意力和共同注意力結構，MeTDDI 可以有效地學習基於基序的圖內/圖之間的分子內和分子間子結構相互作用，從而進行 DDI 推理。
評估結果表明，它在分類和迴歸任務中都取得了與基線相比具有競爭力的效能。MeTDDI 還可以準確識別藥物（perpetrator 或 victim）在 DDI 中的機制作用，並量化 perpetrator 對 victim PK 的影響，這對藥物研究和臨床應用都非常有益。
關於模型的可解釋性，MeTDDI 展示了識別與 DDI 相關的關鍵機制子結構的能力。
首先，MeTDDI 視覺化的關鍵子結構與文獻中對 73 種代表性化合物（具有 13,786 個 DDI 對）的分析中報導的關鍵子結構大致匹配。
其次，研究人員評估了 MeTDDI 以及兩個最先進的模型（即 CIGIN 和 CGIB）的模型可解釋性。結果表明，MeTDDI 在模型可解釋性方面也表現出優異的效能。
此外，MeTDDI 可以突出顯示與酶抑制相關的化學物質的代謝位點。
MeTDDI 的優勢
傳統方法僅僅透過體外測試 perpetrator 的代謝酶抑制來解釋 DDI 機制，而沒有充分考慮 victim。這是有問題的，因為 perpetrator 對酶抑制的效力可以根據 victim 的化學特性而改變。
Victim可能會改變 perpetrator 與代謝酶（尤其是 CYP）的結合或相互作用模式，從而導致各種酶抑制機制。這也許可以解釋為什麼一些化學物質（如炔雌醇和孕二烯酮）在體外單獨使用時是代謝酶的強效抑制劑，但與其victim結合時效力就會降低。這也許可以解釋為什麼研究中只觀察到乙炔雌二醇的兩次反應，這被視為體外滅活 CYP3A4 的機制。
此外，帕羅西汀和伊曲康唑的案例研究表明，MeTDDI 正確地預測了化學物質中的基序變化並與生物實驗的結果相匹配，表明其有潛力幫助研究人員修改藥物結構以減輕 MMDDI 風險。
總而言之，MeTDDI 增強了 DDI 預測能力，為理解和探索 DDI 機制提供了新的視角，這將有利於藥物研發和多重用藥，從而為患者提供更安全的治療。
MeTDDI 的改進方向
MeTDDI 具有諸多優勢，同時，它也存在一些侷限性。
首先，在困難場景中，準確預測具有挑戰性。這可能源於 DDI 機制的多樣性和複雜性以及僅依賴藥物結構的侷限性。
由於 MMDDI 需要兩種藥物在相同的代謝酶上相互作用，因此可以將酶特徵納入模型中，以便更好地學習。然而，一些代謝酶（如 CYP）表現出藥物-酶相互作用位點的非凡靈活性；因此，酶特徵的建模仍然是一個挑戰。
其次，MeTDDI 訓練的資料集基於 FDA 藥品標籤，這是對人群的統計觀察，可能無法反映個別患者的特徵。因此，在可用的情況下，應考慮個別患者的資料，以便將來開發模型並做出更精確的預測。第三，MeTDDI 可能難以同時預測兩種以上藥物的相互作用。
然而，確保多重用藥安全的一般做法是搜尋所有可能的藥物對之間的成對 DDI；可以透過列舉所有藥物對來直接部署 MeTDDI 來預測多種藥物之間的 DDI。
最後，對於 DDI 基礎的全新發現的子結構，可以採用分子對接等替代技術作為補充方法來增強 MeTDDI 視覺化功能的可信度。並且，研究人員表示，分子對接是 MeTDDI 的寶貴補充工具。
論文連結：https://www.nature.com/articles/s42256-024-00888-6