編輯 | 凱霞
去年 6 月，Insilico Medicine 宣佈全球首款 AI 設計的藥物 INS018_055 進入 II 期臨床試驗，首批患者給藥。
近日，Insilico 在《Nature Biotechnology》發表題為《A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models》的文章，重點介紹了其聲稱的第一個 AI 生成和發現的藥物 INS018_055 的整個歷程。
Insilico 創始人兼執行長 Alex Zhavoronkov 表示：
「INS018_055 的進展是我們端到端 AI 驅動的藥物發現平臺 Pharma.AI 的概念驗證，同時也為生成式 AI 加速藥物發現的潛力樹立了先例。」
論文連結：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02143-0
INS018_055 是一種使用 Insilico 的 AI 平臺發現的候選藥物，用於治療特發性肺纖維化，這是一種相對罕見但具有侵襲性的肺部疾病。
該論文公開了透過生成人工智慧發現和設計的潛在首創 TNIK 抑制劑的原始實驗資料以及臨床前和臨床評估。
Insilico 使用預測 AI 方法將 TRAF2 和 NCK 相互作用激酶 (TNIK) 確定為抗纖維化靶點。利用 AI 驅動的方法，生成了一種小分子 TNIK 抑制劑：INS018_055。
這項工作從靶標發現到臨床前候選藥物提名大約用了 18 個月的時間完成，展示了其生成式 AI 驅動的藥物發現管道的能力。
為藥物發現中的生成 AI 開創了先例
Alex Zhavoronkov 表示，該藥物是第一個使用生物 AI 發現靶標並優先考慮的藥物，而分子是使用生成化學 AI 生成的。
該公司使用其平臺 Pharma.AI，其中包括多個 AI 模型，這些模型經過數百萬資料樣本的訓練來執行一系列任務。其工具之一 PandaOmics 可快速識別對疾病有效性發揮重要作用的靶標並確定優先順序。另一個是 Chemistry42 引擎，使用深度學習，可以快速設計新的潛在藥物化合物，以使用 PandaOmics 識別的蛋白質為靶標。
他在一份新聞稿中表示：「當我們於 2016 年發表第一篇關於生成新分子的生成人工智慧論文，以及隨後的許多後續論文時，藥物發現界非常懷疑。在我看來，INS018_055 的進展是我們端到端 AI 驅動的藥物發現平臺 Pharma.AI 的概念驗證，同時也為生成式 AI 加速藥物發現的潛力樹立了先例。」
AI 生成和發現藥物 INS018_055 整個歷程
首先，Insilico 研究人員使用其商業化的靶標發現平臺 PandaOmics，用於纖維化中的靶標識別。使用「蛋白質和受體激酶」方法，TNIK 被確定為五個最佳候選靶點中的第一號靶點。接著，對 PandaOmics 分數進行了透明度分析。在獨特的組學驅動分析和其他基於 AI 的方法的支援下，TNIK 確定為肺纖維化的一個有吸引力的靶標。
圖示：用於靶標發現的 AI 增強管道。（來源：論文）
透過利用 TNIK 激酶結構域的可用晶體結構和基於 Chemistry42 結構的藥物設計 AI 工作流程，生成了 TNIK 抑制劑。選擇 ATP 結合位點生成小分子，經過篩選和最佳化後最終得到 INS018_055，具有優異的結合親和力。INS018_055 與其他兩個已知的 TNIK 抑制劑相比，顯示出顯著的親和力。
圖示：TNIK 抑制劑結構與預測的 INS018_055 結合模式的結構疊加以及對 TGF-β 誘導的 EMT 和 FMT 細胞程式的影響。（來源：論文）
接下來，研究人員使用 KinaseProfiler panel 評估 10μM INS018_055 的激酶選擇性。劑量依賴性研究表明，TNIK 是受抑制最嚴重的靶點，IC50 為 31nM。
與其他納摩爾濃度下抑制的激酶相比，INS018_055 顯示出更高的選擇性，尤其對於與纖維化相關的激酶。
INS018_055 透過口服、吸入或區域性給藥在體內不同器官中表現出理想的藥物特性和抗纖維化活性。除了具有抗纖維化特性外，還具有抗炎作用，已在多項體內研究中得到驗證。
其安全性、耐受性以及藥代動力學在一項 78 名健康參與者的隨機、雙盲、安慰劑對照 I 期臨床試驗(NCT05154240) 中得到驗證。在中國進行的另一項 I 期試驗 CTR20221542 也證明了類似的安全性和藥代動力學特徵。
目前正在進行 IPF 患者的 IIa 期試驗。
Insilico 只用了 1/3 的時間就進入了 I 期臨床試驗
Zhavoronkov 告訴 VentureBeat，藥物開發通常是一條「非常漫長的道路，但也是一條非常危險的道路」，需要數十年的臨床前細胞、組織、動物模型和人體臨床試驗；數十億美元；並且失敗率高達 90% 以上。Insilico 估計，如果採用傳統的藥物發現方法，將花費超過 4 億美元，並且需要長達六年的時間。但藉助生成式人工智慧，該公司僅用了兩年半的時間就進入了臨床試驗的第一階段，而成本卻只是其中的一小部分。
Insilico 的投資者之一創新工場董事長兼執行長李開復在一份新聞稿中表示，Insilico 的專案「透過化學和生物學領域的生成式 AI 處理大量資料，實現了從頭開始高效發現藥物的突破」。
Zhavoronkov 表示，雖然他通常不會慶祝，但 AI 驅動的藥物發現方面的這一突破性成就——自 2014 年 Insilico 成立以來十年工作的頂峰——是一個例外：「我會去看《沙丘》，帶著一大袋爆米花。」
參考內容：https://venturebeat.com/ai/insilico-medicine-unveils-first-ai-generated-and-ai-discovered-drug-in-new-paper/