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藥理學領域的化學空間高達 10^60，在廣闊的化學空間中進行搜尋，給藥物設計帶來了巨大的挑戰。
基於片段的藥物發現一直是早期藥物開發的有效範例。然而，該領域面臨的一個挑戰是，如何設計斷開的感興趣分子片段之間的連線子（linker），生成化學上合理的候選藥物分子。
在此，來自微軟研究院科學智慧中心（AI4Science）、洛桑聯邦理工學院、牛津大學和 MIT 的研究團隊，提出了一種用於分子 linker 設計的 E(3) 等變三維條件擴散模型 DiffLinker。
與以前只能連線分子片段對的方法不同，新方法可以連線任意數量的片段。此外，模型會自動確定 linker 中的原子數量及其與輸入片段的連線點。
DiffLinker 在標準資料集上優於其他方法，可生成更多樣化且可合成的分子。在實際應用中對其方法進行實驗測試，表明它可以成功生成以靶標蛋白口袋為條件的有效 linker。
研究人員表示，術語「linker」泛指任何能夠連線起始分子片段的化學物質，並不特指與所討論任一領域相關術語的特定含義。
相關研究以《Equivariant 3D-conditional diffusion model for molecular linker design》為題，於 2024 年 4 月 11 日釋出在《Nature Machine Intelligence》上。
據估計，藥理學相關分子的空間超過 10^60 個結構。減小該空間大小的一個成功方法是從「片段」開始，這些小分子化合物通常不超過 20 個重（非氫）原子。這種策略稱為基於片段的藥物設計 (FBDD)。
給定蛋白質口袋，透過計算確定與口袋相互作用的片段是比實驗篩選方法更便宜、更有效的替代方法。一旦相關片段被識別並與靶標蛋白對接，就需要將它們組合成單個連線的化合物。
機器學習方法方法可以超越可用資料並更有效地生成不同的 linkers。然而，這些方法在原子排列方面並不等變，並且只能組合片段對。迄今為止，還沒有考慮靶標蛋白口袋的分子 linker 設計計算方法。
最先進的生成方法：條件擴散模型 DiffLinker
在此，研究人員解決了放置在三維 (3D) 環境中的片段連線起來的問題，並可以將設計過程調節到靶標蛋白口袋。
DiffLinker 是一種條件擴散模型，可以為一組表示為 3D 原子點雲的輸入片段生成分子 linker。
首先，模型生成預期 linker 的大小，然後從正態分佈中取樣初始 linker 原子型別和位置。接下來，使用以輸入片段為條件的神經網路迭代更新連線原子型別和座標。最終，去噪後的連線原子和輸入片段原子形成一個 linker 的分子。
DiffLinker 有幾個理想的屬性：它與平移、旋轉、反射和排列等價；它不受輸入片段數量的限制，不需要有關連線原子的資訊，並且生成沒有預定義大小的 linker。
此外，研究人員提出了一種新的歐幾里得擴散模型的 3D 調節機制，這使得 DiffLinker 成為一種多功能且最先進的生成方法，適用於各種基於結構的藥物設計任務。
表 1：ZINC、CASF 和 GEOM 測試集的效能指標。（來源：論文）
研究表明，DiffLinker 在生成片段對之間的化學相關 linker 方面的效能優於以前的方法。
該方法在合成可及性和藥物相似性方面取得了最先進的結果，這使得它在藥物設計管道中非常有用。
此外，DiffLinker 在生成的 linker 的化學多樣性方面明顯優於其他方法。
研究人員進一步提出了一個更具挑戰性的基準，並表明該方法能夠成功 link 兩個以上的片段，這是其他方法無法做到的。
研究還證明了 DiffLinker 可以以靶標蛋白口袋為條件；模型尊重周圍蛋白質原子施加的幾何約束，並生成在結構上與相應口袋相容的分子。
三個案例研究
為了證明 DiffLinker 在實際藥物設計應用中的相關性，研究人員提供了三個案例研究：熱休克蛋白 90 (Hsp90) 和肌苷 5'-單磷酸脫氫酶 (IMPDH) 抑制劑的基於片段的設計，以及用於提高 c-Jun 氨基末端激酶 (JNK) 選擇性的支架跳躍（scaffold hopping）。
Hsp90 是一種分子 chaperone，參與多種蛋白質的摺疊，包括那些參與致癌轉化的蛋白質。DiffLinker 成功復現了參考文獻中報告的抑制劑。重現參考抑制劑分子的所有三個 DiffLinker 樣品的對接分數與參考分數相當。
IMPDH 是一個有吸引力的結核病藥物靶點，在鳥嘌呤核苷酸的從頭合成中發揮著重要作用。DiffLinker 復現文獻報導的兩個最有效的抑制劑：化合物 30 和化合物 31。儘管 DiffLinker 沒有重現化合物 29，但它生成了 Tanimoto 距離相似的分子。
JNK 是絲裂原啟用蛋白激酶的一個重要蛋白家族，可調節多種細胞過程，包括細胞增殖、凋亡、自噬和炎症。研究了 DiffLinker 生成一組不同支架的能力。
DiffLinker 復現了吲唑和氨基吡唑支架。此外，還確定了生成的支架的 238 個獨特拓撲，這表明 DiffLinker 能夠透過 linker 區域的取樣來廣泛探索潛在相關支架的空間。
研究人員表示，「DiffLinker 是第一個不受輸入片段數量限制並考慮口袋資訊的方法。我們的總體目標是，為從業者提供在真實藥物設計中生成分子 linker 的有效工具。」