肥胖不僅僅是單純的體態臃腫，已經升級為人類最嚴重的慢性疾病之一。中國營養學會公佈的中國肥胖與控制藍皮書指出，目前全球範圍內約40%的成年人肥胖或者超重，中年人超重發生率高達50%。因此，科學減肥成為科學家和大眾都非常感興趣的問題。“管住嘴、邁開腿”成為科學減肥法的核心思想。
哪一季節運動最有利於減肥呢？普遍認為夏季氣溫高，新陳代謝旺盛。相比其他季節，身體容易出汗，攝入的熱量容易被消耗，降低脂肪的轉化率。其次，夏天新陳代謝快，皮膚表面還有四肢的血液會得到供應，就減少了胃內的血液供養，導致消化道功能下降。夏季容易食慾不佳，減少主食的攝入，熱量也會隨之減少，有利於減肥。但是夏季陽光照射比其他季節增多，這會影響進食和體重嗎？
2022年7月11日，以色列特拉維夫大學的研究人員在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上發表了題為：Food-seeking behavior is triggered by skin ultraviolet exposure in males 的研究論文。該研究發現，陽光照射會通過皮膚內脂肪組織分泌飢餓素（ghrelin）來刺激男性（雄性）的進食和增重，女性卻不受影響。這一發現揭示了陽光能夠影響進食行為和全身能量平衡，而且對不同性別產生不同影響。
研究團隊首先從大型營養調查的資料入手進行分析。在3000人為期3年的資料中，研究團隊發現男性的能量攝入隨著季節變化，夏季時最高；而女性卻沒有季節的相應變化。
與女性相比，陽光照射能提高男性的能量攝入
在太陽照射下，在男性中出現增強的脂質和類固醇代謝，而在女性則出現下降的趨勢。此外代謝相關的多肽受太陽照射的影響最顯著，包括尿素迴圈中Arginase 1 (ARG1)訊號通路，載脂蛋白C-I (apo1)訊號，它是高密度脂蛋白(HDL)代謝、過氧化物酶體增殖因子啟用受體(PPAR)訊號傳導與膽固醇新陳代謝的中樞調節器。這些資料表明，儘管男女都是增加他們對環境的反應，減少細胞外囊泡途徑，在免疫系統和新陳代謝，男人和女人有不同的反應方式。
與女性相比，陽光照射能提高男性的代謝水平
研究者進一步探討中波紫外線暴露的性別效應，將小鼠暴露在紫外線環境中10周，實驗結束後檢驗小鼠血液中相關蛋白水平的變化。結果發現，雄性小鼠血液中的食慾刺激素（ghrelin，又稱胃生長激素釋放素）水平和體重明顯上升，而雌性小鼠卻沒有出現明顯變化。另外，雄性小鼠比雌性小鼠表現出更多與新陳代謝有關的蛋白質變化。但是雄性和雌性小鼠的耗氧量沒有顯著差異，表明中波紫外線不會改變基礎代謝。
接下來，研究者探究了暴露於uvb的雄性小鼠的食物攝入量變化是否與食物相關行為的變化有關。測試實驗結果顯示，紫外線（UVB）暴露的雄鼠的食用食物顆粒數和在測試中心停留的時間增加，同時測試期間的活動水平、活動總距離顯著減少。紫外線（UVB）暴露的雌性小鼠沒有明顯的同類變化。雖然焦慮會影響食物攝入，有食物的情況下，雄性在測試中心度過的總時間延長了三倍，表明接受UVB的雄性可能會經歷更少的焦慮，而其動機是食物。
日常的中波紫外線暴露增強雄性的求食行為
中波紫外線照射皮膚會啟用p53和它下游多組分前體多肽POMC，從而產生α-MSH(促黑素細胞激素)，促腎上腺皮質激素(ACTH)和內啡肽。所有三個POMC衍生物有可能被釋放到血液中。
研究者發現UVB每天暴露，男性和女性血漿中ACTH、α-MSH和β-內啡肽顯著增加。說明在中波紫外線暴露下雄性食物攝入量的增加不能用β-內啡肽的增加來解釋，而是有其他未知的因素。對中波紫外線照射後小鼠血漿的進一步分析顯示，雄性的胃飢餓素水平顯著升高，無論是總形式或活性形式(醯基飢餓素)，但在雌性中不存在。相反，暴露於UVB雄性的瘦素水平要低得多，而女性的瘦素水平顯著增加。與對照小鼠相比，剝奪食物後胃飢餓素mRNA和蛋白質水平在雄性和雌性小鼠的胃裡都明顯升高。
UVB暴露男性和女性血漿中ACTH、α-MSH和β-內啡肽顯著增加
進一步發現，UVB暴露顯著增加男性皮膚中胃飢餓素和其生成反應中的關鍵酶ghrelin- o- acyltransferase (GOAT)32和轉化酶(Pcsk1) 1/3。中波紫外線(UVB)的暴露沒有影響女性皮膚中的胃飢餓素水平。在UVB暴露後，男性皮膚中瘦素表達水平略有下降，而在男性胃中明顯減少。相反，瘦素在女性皮膚中顯著減少，胃中輕度減少。由於暴露於中波紫外線後，雌性的血漿瘦素水平顯著增加，瘦素調節肯定與另一個器官有關。
中波紫外線輻射誘導皮膚脂肪細胞產生和分泌胃飢餓素
接下來，研究者將離體人體皮膚暴露在每天(5天)的中波紫外線下輻射(500 mJ/cm2)，發現雄性真皮下脂肪組織中ghrelin mRNA表達水平顯著升高。相反，中波紫外線對女性皮膚下皮層的ghrelin表達沒有影響。男性和女性的皮膚表皮和真皮層胃飢餓素水平沒有變化。在男性皮下脂肪細胞中波紫外線暴露後8小時，胃飢餓素蛋白表達高峰，但女性沒有。
雄性真皮下脂肪組織中ghrelin mRNA表達水平顯著升高
為確定中波紫外線照射下脂肪細胞的功能，研究者採用男性LiSa-2細胞進行分化、人類女性前脂肪細胞和小鼠雄性3T3-L1細胞轉化為脂肪樣細胞進行脂滴油紅染色。細胞實驗，紫外線處理的細胞中ghrelin、GOAT和Pcsk1 mRNA水平顯著升高。UVB處理對人類女性的脂肪細胞胃飢餓素表達無影響。在UVB的細胞培養液中，Ghrelin蛋白的分泌也有所增加。新增胃飢餓素o -醯基轉移酶(GOAT)抑制劑GO-CoA-Tat可以降低胃飢餓素的產生。
紫外線處理的體外細胞中ghrelin、GOAT和Pcsk1 mRNA水平顯著升高
接著研究者試圖揭示這些現象背後的機制，他們分析了相關訊號通路，p53是預測關鍵轉錄因子中最顯著相關的，另外由於uv誘導的DNA損傷直接啟用p53， uvb誘導的ghrelin在脂肪細胞中的表達可能是由p53介導的。結果發現uvb照射雄性和雌性小鼠的皮膚表皮、真皮和真皮下能夠檢測到環丁烷嘧啶二聚體。p53在中波紫外線作用下升高並不是因為負調節器Mdm2表達降低。
p53介導uvb誘導的在脂肪細胞中ghrelin的表達
分子生物學實驗表明，在男性UVB暴露的皮膚脂肪組織中p53直接上調胃飢餓素表達。皮下脂肪細胞中特異性敲除p53基因的雄性小鼠在陽光照射下不再增加進食行為。雌性之所以不受影響，是因為雌激素（estrogen）會干擾p53與飢餓素（ghrelin）啟動子的相互作用，抑制飢餓素的表達和釋放，從而在陽光照射下不會增加進食。
皮下脂肪細胞中特異性敲除p53基因的雄性小鼠在陽光照射下不再增加進食行為
p53直接結合胃飢餓素啟動子區域上調其表達
研究者為了進一步瞭解太陽輻射如何改變人類的食慾，招募13名男性和14名女性（年齡18-55年)在陽光下曝曬約25分鐘之後問卷，飢餓行為結果和ghrelin水平均與小鼠的資料是一致的。這些資料表明，相當於2000兆焦耳/平方釐米的中波紫外線太陽照射能促進男性食慾和血液迴圈中胃飢餓素(總形式和活性形式)水平。
UVB上調皮膚中p53的表達啟用飢餓素（ghrelin）的啟動子促進飢餓素表達和釋放
胃促生長素具有抗炎作用，在代謝綜合徵患者和II型糖尿病動物增強胰島素敏感性。食慾不振如接受化療的患者應該能從誘導胃飢餓素產生的治療中獲益。該研究為後續研究皮膚在能量和代謝穩態中的作用奠定了基礎。但紫外線是公認的致癌物，光療的使用也要在適當的劑量和時長中避免其副作用。
參考文獻：
Nat Metab. 2022 Jul 11.doi: 10.1038/s42255-022-00587-9.
Food-seeking behavior is triggered by skin ultraviolet exposure in males
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