很多人都有這樣的感受：如果連續幾晚沒睡好覺，身體就會出現持久的慢性疼痛。
雖然科學家也發現了睡眠不足與患慢性疼痛的風險增加有關，但是睡眠如何促成疼痛的慢性化，目前仍不清楚。
近日，由哥倫比亞大學醫學中心的楊光領銜的研究團隊，在著名期刊《自然·神經科學》上發表一項重要研究成果[1]，首次闡明瞭睡眠參與慢性疼痛形成與維持的神經學基礎。哥倫比亞大學醫學中心的周航博士是第一作者。
具體來說，在非快速眼動（NREM）睡眠期間，臂旁核（PB）-基底前核（aNB）-S1通路會啟用，這一通路對慢性疼痛的產生和維持至關重要。如果在睡眠階段抑制這一途徑，可以糾正神經元過度啟用並減輕疼痛。不難看出，這一發現為治療慢性疼痛提供了新的思路。
文章封面
慢性疼痛往往與睡眠障礙同時存在，嚴重影響患者的日常生活[2-3]。一方面，慢性疼痛患者常出現睡眠時間不足、睡眠質量差、失眠等睡眠障礙[4-5]；另一方面，睡眠障礙往往會增加個體出現自發性疼痛症狀的風險[6-7]。
既往研究發現，神經性疼痛的發展與興奮性神經元的活性、興奮性和突觸重塑，以及大腦初級軀體感覺皮層（S1）區域性抑制迴路抑制的解除等有關[8-9]。小鼠實驗也已經證明，軀體感覺皮層持續參與慢性疼痛發展過程[10]。
考慮到睡眠在皮層可塑性和功能方面的重要作用，楊光團隊推測，睡眠在很大程度上會促進神經通路的改變，進而使神經性疼痛持續存在。
為了研究睡眠在軀體感覺迴路疼痛相關變化中的作用，楊光團隊在慢性疼痛的保留性神經損傷模型（SNI）中，檢測了S1神經元在睡眠-覺醒狀態下的活動。
結合經顱雙光子顯微鏡和GCaMP6s基因編碼鈣離子指示劑，他們在SNI模型小鼠接受手術前後，對S1後肢區表達GCaMPs的椎體神經元（PNs）進行成像。與此同時，為了直接將神經元活動與動物的大腦狀態聯絡起來，他們還同時記錄了腦電圖（EEG）和肌電圖（EMG）訊號。
S1中SNI和體內雙光子Ca2+成像與腦電圖/肌電圖記錄結合示意圖
實際上，之前的研究已經證明，SNI模型小鼠S1中興奮性神經元的自發性鈣活動增強，並進一步參與慢性疼痛的形成。
在本研究中，楊光團隊發現，與術前相比，SNI後的3-21天，在清醒和NREM睡眠期間，S1的L2/3層椎體神經元胞體中Ca2+活性均逐漸增加，且這種椎體神經元的過度啟用在NREM期間更為明顯。也就是說，NREM睡眠期間自發性鈣活動的增強，在慢性疼痛的形成過程中發揮的作用可能更大。
在神經痛急性期（SNI後3天），分別有15%和6%的椎體神經元在NREM和清醒狀態下表現出自發性鈣活動增加；而在神經痛慢性期（SNI後14天），這一比例分別為66%和27%。
不難看出，在神經性疼痛急性期進展到慢性疼痛的過程中，NREM睡眠期間S1中椎體神經元的自發性鈣活動顯著增強。
此外，他們還發現在NREM睡眠期間，表達血管活性腸肽（VIP）的中間神經元啟用，對SNI後從急性疼痛過渡到慢性疼痛起重要作用。如果抑制VIP中間神經元的啟用，可以防止S1過度啟用，進而提高痛覺閾值。
在NREM睡眠期間沉默VIP中間神經元可以防止S1過度啟用並提高痛覺閾值
接下來，楊光團隊探索了NREM睡眠中VIP中間神經元活動增加的機制。
考慮到皮層VIP中間神經元表達膽鹼能受體且可被乙醯膽鹼（ACh）啟用，且基底前腦的基底前核（aNB）的膽鹼能神經元投射到皮質。楊光團隊進行了實驗並發現，S1中約16%的VIP中間神經元接受來自於aNB的單突觸膽鹼能輸入，且aNB膽鹼能輸入在NREM睡眠中對VIP中間神經元的啟用起重要作用。
此外，如果在睡眠期間抑制aNB→S1投射，可以防止SNI誘導的S1過度啟用，這些接受干預的小鼠SNI後未出現慢性疼痛。
還有研究顯示，神經性疼痛的發展伴隨著S1椎體神經元突觸後樹突棘的結構重塑。楊光團隊也發現，SNI小鼠S1區域椎體神經元突觸後樹突棘的消失速率和形成速率均增加，而在NREM睡眠期間抑制aNB→S1投射，可以防止S1中椎體神經元的過度啟用和突觸重塑，扭轉小鼠慢性疼痛的發展。
SNI後在NREM睡眠期間抑制aNB→S1投射可以防止S1中椎體神經元的過度啟用和突觸重塑
基底前腦由來自臂旁核（PB）的輸入神經支配，前期研究已經證明，PB-基底前腦連線參與睡眠調節。
楊光團隊透過共聚焦成像等方法，證明了aNB直接接受來自於PB的輸入，且aNB中的突觸後神經元進一步投射到S1，驗證了PB→aNB→S1之間的直接聯絡。他們在SNI小鼠中也證明，NREM睡眠期間抑制PB→aNB投射神經元，可以抑制手術後aNB→S1投射的啟用。
進一步實驗發現，NREM睡眠期間小鼠背根神經節（DRG）神經元活性增加，抑制該神經元活性後PB區域神經元活性降低，證明PB區域神經元活性增強是由神經損傷後初級感覺神經元自發放電增加引起的。
機制示意圖
最後，研究團隊在SNI小鼠睡眠期間抑制了S1 VIP中間神經元，發現在這一階段抑制VIP中間神經元可以消除SNI誘導的椎體神經元過度啟用，表明在睡眠中抑制S1可以逆轉慢性疼痛的發生發展。
總的來說，本研究揭示了NREM睡眠期間PB→aNB→S1通路的過度啟用對慢性疼痛發展和維持的重要意義，證明了在NREM睡眠期間進行神經元抑制在緩解持續性疼痛方面效果最佳，為開發新的慢性疼痛治療方法提供了思路。
參考文獻
[1] Colloca L, Ludman T, Bouhassira D, et al. Neuropathic pain. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17002. Published 2017 Feb 16. doi:10.1038/nrdp.2017.2
[2] Campbell JN, Meyer RA. Mechanisms of neuropathic pain. Neuron. 2006;52(1):77-92. doi:10.1016/j.neuron.2006.09.021
[3] Finan PH, Goodin BR, Smith MT. The association of sleep and pain: an update and a path forward. J Pain. 2013;14(12):1539-1552. doi:10.1016/j.jpain.2013.08.007
[4] Haack M, Simpson N, Sethna N, Kaur S, Mullington J. Sleep deficiency and chronic pain: potential underlying mechanisms and clinical implications. Neuropsychopharmacology. 2020;45(1):205-216. doi:10.1038/s41386-019-0439-z
[5] Alexandre C, Latremoliere A, Ferreira A, et al. Decreased alertness due to sleep loss increases pain sensitivity in mice. Nat Med. 2017;23(6):768-774. doi:10.1038/nm.4329
[6] Choy EH. The role of sleep in pain and fibromyalgia. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(9):513-520. doi:10.1038/nrrheum.2015.56
[7] Eto K, Wake H, Watanabe M, et al. Inter-regional contribution of enhanced activity of the primary somatosensory cortex to the anterior cingulate cortex accelerates chronic pain behavior. J Neurosci. 2011;31(21):7631-7636. doi:10.1523/JNEUROSCI.0946-11.2011
[8] Kim SK, Nabekura J. Rapid synaptic remodeling in the adult somatosensory cortex following peripheral nerve injury and its association with neuropathic pain. J Neurosci. 2011;31(14):5477-5482. doi:10.1523/JNEUROSCI.0328-11.2011
[9] Cichon J, Blanck TJJ, Gan WB, Yang G. Activation of cortical somatostatin interneurons prevents the development of neuropathic pain. Nat Neurosci. 2017;20(8):1122-1132. doi:10.1038/nn.4595
[10] Zhou H, Li M, Zhao R, Sun L, Yang G. A sleep-active basalocortical pathway crucial for generation and maintenance of chronic pain. Nat Neurosci. 2023;10.1038/s41593-022-01250-y. doi:10.1038/s41593-022-01250-y
來自： 奇點神思