衰老，可以被阻止嗎？
本週，《自然》雜誌發表了一項新研究成果[1]，德國科隆大學的科研團隊發現了一種新的通用衰老機制。研究者們橫跨5個物種，發現基因的平均轉錄延伸速度會隨著年齡的增長而增加，這會導致轉錄質量的降低。
透過遺傳學方法降低轉錄延伸速度，能夠有效延長實驗動物的壽命、增加人類細胞的分裂潛力。或許，這能成為求長生路上的新一站。
論文題圖
衰老會影響諸多細胞過程，其中尤為重要的一個就是轉錄。轉錄是蛋白質水平的主要調節過程，而轉錄延伸（elongation）影響mRNA的剪接修飾，因此對合成正確蛋白質有著非同一般的意義。
轉錄延伸速度可以具體地對應到RNA聚合酶Ⅱ（Pol Ⅱ）的延伸速度，這可以透過RNA測序測量產物中內含子覆蓋度來量化。
透過內含子覆蓋度評估RNA聚合酶Ⅱ的延伸速度
為了搞清楚衰老過程中轉錄的變化，研究者們在5個物種，包括線蟲、果蠅、小鼠、大鼠和人類中進行了實驗。
實驗選擇了不同年齡段的樣本，對哺乳動物選擇了多種的組織，人類樣本則選了全血和兩種主要的人類細胞系。
實驗結果顯示，在同一物種中，同一年齡段樣本的RNA聚合酶Ⅱ延伸速度基本一致，而衰老樣本的延伸速度普遍要比年輕樣本更快。
當然，也有個別基因的轉錄延伸速度是隨著年齡增長而降低的，不過對大多數基因來說，年紀越大、轉錄延伸速度越快是沒問題的。目前已知的一些有助於延長壽命的手段，比如已知胰島素-IGF訊號通路和限制飲食，能夠有效延緩RNA聚合酶Ⅱ延伸速度。
同時，衰老的突變線蟲也表現得比野生型更加健康。
延緩RNA聚合酶Ⅱ延伸速度能顯著延長線蟲（左）和果蠅（右）的壽命
那麼RNA聚合酶Ⅱ延伸速度變快帶來了哪些影響呢？
研究者發現，RNA聚合酶Ⅱ的“狂飆”給mRNA剪接按下了加速鍵，新RNA合成和去除內含子之間的時間大大縮短。
這無疑會增加剪接錯誤的風險。
不過，想要評估轉錄是否正確其實並不容易，畢竟我們都知道，mRNA剪接有多種方法，可能受特定細胞環境或年齡的影響，很難說哪個是對的哪個是錯的。因此研究者有了一個非常簡潔的思路——罕見的剪接事件相對常見的來說，應該更有可能是錯誤的。
線上蟲和果蠅中，伴隨衰老的罕見剪接事件平均比例增加，而在延壽措施之下比例回落。不過在哺乳動物中並未觀察到同樣的現象，研究者認為這可能是由於哺乳動物細胞的剪接調節機制更為複雜。
伴隨衰老罕見剪接事件顯著增加
此外，研究者還發現隨著RNA聚合酶Ⅱ延伸速度增加，也能觀察到環狀RNA的形成增加。這也是RNA生產質量下降的象徵。
再把視角進一步放大，研究者發現RNA聚合酶Ⅱ延伸速度增加對染色質結構也會產生一定的影響，衰老細胞中核小體的密度降低、間隔距離略有增加。
研究者嘗試在實驗動物過表達核小體主要組分之一的組蛋白，過表達組蛋白H5或H3能夠減緩RNA聚合酶Ⅱ延伸速度，補償了衰老導致的組蛋白損失，並且有效延長了果蠅的壽命。
過表達H3能有效延長果蠅壽命
RNA聚合酶Ⅱ並非第一次進入我們的視野，它的變化過程與許多疾病有關，包括各種型別的癌症，靶向RNA聚合酶Ⅱ的各種藥物也正在開發之中。或許未來它們中的一種或幾種能成為現代的“長生不老藥”。
參考資料：
[1]Debès, C., Papadakis, A., Grönke, S. et al. Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity. Nature (2023).https://doi.org/10.1038/s41586-023-05922-y
[2]https://www.nature.com/articles/d41586-023-01040-x
來自： 奇點網