精神分裂症是一種嚴重的精神障礙，患者可能出現感知、思維和情感方面的嚴重紊亂，對日常生活產生十分惡劣的影響。
多巴胺假說是精神分裂症發病機制的重要假說之一。多巴胺假說認為，精神分裂症可能與大腦中多巴胺的過度活躍有關。過度活躍的神經遞質導致特定神經迴路的失衡，從而引發幻覺、妄想、思維紊亂、情感疏離等症狀。抑制多巴胺活性被認為是抗精神病藥物的主要作用機制之一。
大腦紋狀體區域的棘狀投射神經元（SPNs）分別表達多巴胺受體D1（D1R）和多巴胺受體D2（D2R），受體與Gαs偶聯可以增加或降低SPN活動。透過調節SPN，可以達到平衡紋狀體輸出的目的。
以往科學家認為，抗精神病藥物是透過與D2R結合來抑制多巴胺活性的。事實上，D2R在紋狀體之外的腦細胞中也有表達，根據受體表達水平預測的藥物治療效果往往與實際存在誤差甚至完全相反。
近日，美國西北大學的研究團隊獲得了精神病神經基礎理解的里程碑式發現——與抗精神病藥物相結合調控紋狀體輸出並不是D2R，而是D1R。
研究發現，有些藥物雖然能夠使D2-SPN動態正常化，但是卻沒有產生臨床效果。藥物的抗精神病功效與D1-SPN的動力學逆轉有關。選擇性抑制D1-SPN可以減弱安非他命驅動的過度運動、幻覺等症狀。
研究發表在《自然·神經科學》上。
研究人員透過神經群體成像方法記錄小鼠大腦D1-SPN和D2-SPN的活動。使用安非他命誘導多巴胺釋放，神經元活動與之前觀察的一致，D1-SPN活動水平增加，D2-SPN活動水平降低。
接下來，研究人員選擇了4種抗精神病藥物，評估其對神經元活動的影響。其中，氟哌啶醇有顯著的運動障礙副作用，氯氮平和奧氮平運動障礙副作用較輕，MP-10為臨床失敗的精神分裂症候選藥物。根據小鼠用藥後的運動能力，設定高、低兩種藥物劑量。
結果顯示，3種臨床有效藥物均可以減輕安非他命引起的D1-SPN神經元動態紊亂、過度運動和感覺運動門控異常（即感覺和運動之間的調節失常）。相比之下，MP-10雖然減輕了安非他命引起的D2-SPN活動水平降低，但是加劇了D1-SPN的過度活動，且並未糾正小鼠的感覺運動門控異常。
抗精神病藥物改善小鼠的過度運動
這樣的結果提示我們，是不是對D1-SPN活動的糾正，才是藥物起效的關鍵呢？
研究人員用其他新型抗精神病藥物候選化合物進行了測試。雖然這些化合物的作用機制並不是與多巴胺受體結合，但所有產生臨床療效的化合物，都可以減輕安非他命引起的D1-SPN過度活動。而透過化學方法抑制D1-SPN活性，也可以減輕安非他命導致的小鼠幻聽。
藥物對D1-SPN的影響能更好地解釋抗精神病藥物的療效
分別使用D1R部分激動劑SKF38393、D1R拮抗劑SCH23390/SCH39166處理小鼠，結果顯示，3種化合物可以減輕安非他命引起的過度運動和感覺運動門控異常。其中，SKF38393在基線條件下促進D1-SPN活動，在多巴胺過度釋放的條件下抑制D1-SPN活動，表現出多巴胺狀態依賴性的D1-SPN選擇性抑制。
總的來說，研究證明，抗精神病藥物的療效與其恢復D1-SPN的正常活動有關，為開發副作用更小的藥物開闢了新的選擇。研究人員表示，“這是一個里程碑式發現，徹底改變了我們對精神病神經基礎的理解”。
參考文獻：
Yun S, Yang B, Anair J D, et al. Antipsychotic drug efficacy correlates with the modulation of D1 rather than D2 receptor-expressing striatal projection neurons[J]. Nature Neuroscience, 2023: 1-12.
來自： 奇點神思