一旦心臟無法正常地將血液泵送到身體的其它部位，大腦會發生什麼變化？

心源性痴呆症（cardiogenic dementia），這個概念最早於1977年出現在《柳葉刀》期刊上，便是指與心力衰竭相關的認知功能下降[1]。臨床資料顯示，20%-80%的心力衰竭患者遭受心源性痴呆的困擾，表現為健忘或學習能力較差，可能不利於患者的自我護理或遵行醫囑，甚至干擾患者對於心力衰竭病情惡化的感知和描述。

而近年來，越來越多的證據支援，在這層關係中，心力衰竭屬於“始作俑者”，可能對大腦產生負面影響、導致認知功能下降。如今，心力衰竭已經成為全球範圍內患者人數增長最為迅速的一種心血管疾病，影響著數百萬人。破解心力衰竭與認知障礙之間的謎題，成為眾多科學家們的目標。

美國哥倫比亞大學的Andrew R. Marks和他的同事們發現，心力衰竭會導致大腦神經元中的內質網鈣離子洩漏，引發神經傳遞通路紊亂、多種酶啟用等，從而導致認知能力下降。使用藥物修復神經元的鈣離子釋放通道、阻止鈣離子異常洩露，則可以改善心力衰竭小鼠的認知能力[2]。

文章於近日發表在Nature Neuroscience期刊上。

論文首頁截圖

鈣離子是重要的訊號分子，其細胞內的平衡受鈣離子釋放通道蛋白RyR調節。響應細胞內訊號分子後，RyR通道開啟，將儲存在內質網中的鈣離子釋放，短時間內迅速提高細胞質中鈣離子水平、放大鈣訊號，從而觸發一系列細胞功能和生理過程。

在心力衰竭的早期階段，心肌細胞中的RyR通道無法正常關閉，這導致過多的鈣離子洩漏，削弱心肌細胞的收縮能力，造成心臟損傷。

除了心肌細胞，RyR通道還廣泛存在於平滑肌細胞、神經元等許多型別細胞中，並分為RyR1、RyR2、RyR3三個亞型。在這項研究中，Andrew R. Marks 和他的同事們打算前往大腦看看神經元中的RYR通道到底是怎麼回事。

為此，研究者們獲取9名心力衰竭患者和4名非心力衰竭人員（對照組）的大腦海馬組織樣本進行分析。

結果顯示，與對照組相比，心力衰竭患者的大腦神經元RyR通道表現出異常特徵，包括過度磷酸化、半胱氨酸亞硝醯化、缺乏維持構象穩定的亞基等。同時觀察到，心力衰竭患者的大腦神經元RyR通道開放機率增加、開放時間延長、閉合時間縮短，且存在鈣離子從內質網異常洩漏到細胞質的情況。

如此來看，對於心力衰竭患者來說，心臟和大腦中負責調控鈣離子的通道都出現異常，心肌細胞和神經元中的鈣離子水平失衡。

心力衰竭患者的海馬神經元出現鈣離子洩露

由於患者的臨床表現很複雜，接下來研究者們改用小鼠進行實驗，探索與心力衰竭相關的認知障礙——心源性痴呆症究竟是如何發生的。

與患者樣本的分析結果一致，心力衰竭小鼠的大腦神經元RyR通道表現出同樣的異常特徵並伴隨內質網鈣離子洩露。

開放場實驗、高架十字迷宮實驗、水迷宮實驗等測試結果則顯示，心力衰竭小鼠表現出異常行為和記憶缺陷，包括探索行為、短期記憶和空間學習記憶的下降。從大腦的功能和能量代謝來看，心力衰竭小鼠的長時程增強作用（LTP）受到損害，即神經元之間傳遞訊號的強度和永續性減弱，以及葡萄糖代謝受損（這是阿爾茨海默病診斷的臨床標誌）。

水迷宮測試結果顯示，心力衰竭小鼠表現出長期學習和記憶能力下降

然而，堵住這個潰堤的大壩，一切都可以得到逆轉。

Rycal藥物是RyR通道的穩定劑，透過穩定RyR通道的構象，阻止其過度開放或滲漏鈣離子，從而保持細胞內鈣離子的正常平衡狀態。目前，Rycal藥物已被廣泛用於與鈣離子洩露相關疾病的臨床試驗，比如心臟疾病或其它肌肉疾病。

在這裡，研究者們使用了一種稱為S107的Rycal藥物，S107能夠穿過血腦屏障。心力衰竭小鼠接受S107治療後，大腦神經元RyR通道的結構和功能被修復，內質網鈣離子洩露現象減少。更重要的是，這些小鼠的認知功能得到改善，神經元之間的通訊和突觸傳遞得到改善，並維持正常的大腦代謝活動。

不僅如此，研究者們還採用了另一種Rycal藥物進行對比。與S107不同，ARM036雖然也能修復RyR通道，但無法穿過血腦屏障。結果顯示，ARM036治療未能改善心力衰竭小鼠的認知功能。

除了負責穩定通道構象的Rycal藥物，非選擇性β-腎上腺素受體拮抗劑普萘洛爾、TGF-β抑制劑SD-208以不同的機制在調節RyR通道、恢復鈣離子平衡以及改善心臟結構和功能方面發揮作用。同樣地，這兩種藥物的治療幫助心力衰竭小鼠的大腦神經元RyR恢復常態，改善認知障礙。

針對RyR通道的不同藥物治療，心力衰竭小鼠的認知能力改變

隨後，研究者們利用遺傳學技術構建不同突變體的小鼠模型，驗證大腦神經元的RyR通道異常、內質網鈣離子洩露對認知功能的負面影響，並指出針對RyR通道進行干預可能有助於改善認知功能。

他們進一步對其中的機制進行探索。

結果顯示，當心力衰竭發生時，腎上腺素途徑的啟用，正是導致神經元中受RyR通道調控的鈣離子發生洩漏的原因。

神經元中的內質網鈣離子洩露後，神經遞質異常釋放、炎症反應增加，神經元線粒體功能紊亂、發生氧化應激反應。另外，鈣離子洩露還會導致幾種關鍵酶的活化（如AMPK、CDK5、CaMKII），這些酶的啟用是阿爾茨海默病大腦中Tau蛋白和澱粉樣沉積形成的觸發因素。

好看的機制圖

總而言之，心力衰竭患者往往會出現認知障礙，這並非巧合。在這項研究中，Andrew R. Marks和他的同事們揭示心力衰竭引發認知障礙的機制，並使用用於治療心臟疾病的實驗藥物，成功提高了心力衰竭小鼠的認知能力。

來自： 奇點神思