不得不說，致幻劑在抗抑鬱方面有點東西的。

就我們常見的致幻劑，麥角醯二乙胺（LSD）和裸蓋菇素（PSI），抗抑鬱效果可以與目前使用的抗抑鬱藥比肩[1]。

但是，致幻劑畢竟是致幻劑，它不止抗抑鬱，還透過啟用血清素2A受體（5-HT2A）產生急性致幻作用，只能在專門的醫療監督下使用，並且具有雙向情感障礙或精神分裂症家族史的患者並不在符合條件患者之列。

所以，能不能把致幻劑的抗抑鬱作用和致幻作用分開啊？！

如果能夠搞清楚二者的作用機制、並且通路不重合的話，或許就可以得到保留致幻劑抗抑鬱作用、但是沒有致幻作用的化合物或治療組合。

在今天發表的《自然·神經科學》上[2]，來自赫爾辛基大學的Eero Castrén及其研究團隊發現，致幻劑和傳統抗抑鬱藥物的作用途徑有些相似。雖然結合位點略有不同，但是LSD、PSI和傳統抗抑鬱藥都可以與腦源性神經營養因子（BDNF）受體（TrkB）結合，並且LSD對TrkB的親和力是常用抗抑鬱藥的1000倍！

透過與TrkB結合、促進內源性BDNF訊號傳導，LSD和PSI可以對神經可塑性和抗抑鬱行為產生影響，並且這些效應並不依賴於致幻效應相關的5-HT2A啟用。

真的能分開的！

基本上所有的抗抑鬱藥物，包括致幻劑，都會促進神經可塑性，這也是產生抗抑鬱效果的關鍵組成部分。BDNF及其受體TrkB是產生神經可塑性的主要介質。研究表明，氟西汀、丙咪嗪等常規抗抑鬱藥物、氯胺酮等速效抗抑鬱藥物可以直接與TrkB結合，變構增強BDNF訊號[3]。同時，BDNF和TrkB也有可能作為5-HT2A的下游效應因子參與致幻劑的相關作用[4]。

LSD與PSI與TrkB結合

研究人員使用放射性3H標記麥角醯二乙胺（3H-LSD），發現3H-LSD可以直接結合人、大鼠和小鼠的TrkB，並且具有超乎想象的結合親和力，是氟西汀、氯胺酮等抗抑鬱藥物的1000倍。PSI同樣以高於常用抗抑鬱藥物的親和力與TrkB結合。

研究人員將TrkB的跨膜結構域二聚體嵌入含有豐富膽固醇的膜中，模擬生物膜環境，使致幻劑與TrkB進行結合，觀察它們的結合位點和相互作用。觀察發現，LSD和PSI與TrkB的結合位點更靠近膜表面，而氟西汀與TrkB的結合位點更深。

LSD與TrkB的結合使二聚體構象更容易受到BDNF的啟用。並且在5-HT2A mRNA缺失的情況下，LSD和PSI依然可以誘導TrkB二聚化。

LSD與PSI促進TrkB二聚化

之前的研究發現，致幻劑能夠增加神經元培養過程中的神經突生長和樹突棘形成。研究人員在野生型小鼠神經元培養過程中加入LSD或PSI，成功使樹突棘密度增加；如果加入TrkB拮抗劑，則效應消失，表明致幻劑對神經可塑性的促進作用是由TrkB介導的。

給小鼠單次給藥致幻劑4周，研究人員發現，小鼠的海馬齒狀顆粒細胞數量翻倍，但是TrkB突變小鼠的海馬齒狀顆粒細胞數量沒有明顯變化。類似的，常規抗抑鬱藥物也可增強海馬齒狀顆粒細胞的神經發生和神經元壽命。研究人員還發現，LSD與抗抑鬱藥物都可以促進小鼠的視覺可塑性。

TrkB介導LSD的神經可塑性和抗抑鬱樣效應

此外，研究人員還利用TrkB突變的小鼠模型測試了致幻劑的致幻作用。頭部抽搐反應是由5-HT2A介導的致幻反應。使用藥物阻斷5-HT2A受體活性，可以抑制接受LSD治療的TrkB突變小鼠的頭部抽搐反應，但是並不能阻止LSD對野生型小鼠的抗抑鬱作用。當然，如果使用LSD治療TrkB突變小鼠，也是不能夠產生抗抑鬱作用的。

總的來說，研究發現致幻劑LSD和PSI可以透過與TrkB的高親和力結合來促進神經可塑性以及與可塑性相關的行為效應。需要注意的是，致幻劑並不是直接的TrkB激動劑，而是透過增強細胞內部已經存在的訊號來影響TrkB的活性。這種變構作用與其他抗抑鬱藥物類似。

研究為設計高親和力且沒有致幻活性的TrkB配體開闢了道路。

參考文獻：

[1] Carhart-Harris R, Giribaldi B, Watts R, et al. Trial of psilocybin versus escitalopram for depression[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(15): 1402-1411.

[2] https://www.nature.com/articles/s41593-023-01316-5

[3] Casarotto P C, Girych M, Fred S M, et al. Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors[J]. Cell, 2021, 184(5): 1299-1313. e19.

[4] Ly C, Greb A C, Cameron L P, et al. Psychedelics promote structural and functional neural plasticity[J]. Cell reports, 2018, 23(11): 3170-3182.

來自： 奇點神思