說起過敏性休克，大家應該都不陌生。
在日常生活中，一些人在接觸到特定過敏原（如花生或海鮮）後，會出現舌頭/喉頭水腫、呼吸急促，甚至暈倒的症狀，這就是過敏反應引起的休克。過敏性休克通常在暴露於過敏原後幾分鐘到半小時內發生，且症狀急速進展，嚴重時可危及生命。
過敏性休克並不罕見。據統計，1.6%-5.1%的美國人曾經歷過敏性休克，而且每3分鐘就有一人因食物型過敏性休克送進急診室。
目前針對過敏性休克的唯一急救方法是注射腎上腺素。不過腎上腺素只是緩解症狀，而非針對過敏反應本身。此外，緊急使用腎上腺素可能出現因藥物過量引起患者心跳過速等問題。
不難看出，過敏性休克亟需新的治療方案。遺憾的是，科學家對過敏性休克的發生機制還缺乏深入的瞭解，這也限制了相關藥物的研發。
好訊息是，杜克大學Soman Abraham研究組，近日在著名期刊《科學·免疫學》上發表的一項研究成果[1]，首次證實神經系統也在過敏性休克中扮演了重要的角色，為過敏性休克的預防和治療提供了新思路。杜克大學包純淨博士是論文的第一作者。
論文標題
從教科書上我們知道，過敏反應的發生很大程度上與致敏的肥大細胞的啟用有關。
肥大細胞位於各種外周器官和組織的血管旁，當進入機體迴圈的過敏原與致敏的肥大細胞接觸的時候，肥大細胞會迅速脫顆粒化，以釋放細胞內儲存的顆粒。這些顆粒裡包含大量不同的炎症介質，包括組胺、蛋白酶和肝素等，可以促進血管擴張和血管滲透性增加[2]。
長久以來，學界都認為肥大細胞釋放的炎症介質引起的血管性變化，是導致過敏性休克的主要原因[3]。但是，Abraham帶領的團隊認為，這個機制無法解釋為何位於外周組織的肥大細胞可以如此迅速地促進過敏性休克的發生，因為有的過敏性休克的發生快至幾分鐘（如青黴素過敏）。
實際上，在眾多外周組織中，肥大細胞和神經纖維也是在咫尺之間，而且神經系統可以迅速調節血壓和體溫等生理反應。基於此，Abraham團隊想知道神經系統是否參與了過敏性休克的發生。
帶著這個問題，他們回顧了小鼠的過敏性休克反應，除了標誌性的溫度驟降，他們還發現了一個很有意思的現象——這些小鼠均呈現出一種很不常見的姿勢——趴著的姿勢（extended posture）。巧的是，之前有研究報導這種行為也見於下丘腦溫覺中樞被啟用之時[4]。
過敏性休克和熱挑戰中的小鼠趴下了
鑑於此，他們做出了一個大膽的猜想：神經系統在過敏性休克中確實具有重要作用。他們計劃用小鼠模型進行探究，由於溫度驟降是小鼠過敏性休克最顯著的現象，他們主要圍繞溫度調節展開了研究。
Abraham團隊首先基於過敏性休克模型和TRAP2-GqDREADD化學基因操控相結合的方法，證實了在過敏性休克中中樞神經系統的某些神經元會被啟用。透過標記這些神經元，他們發現重新啟用這些神經元可以導致類似於過敏性休克的低溫反應。
化學基因操控方法
由於檢測到的是低溫反應，他們接下來特別地關注了溫覺調節神經軸在此過程中是否被啟用。透過神經元染色，他們證實溫覺調節神經軸確實是被啟用了，包括感覺神經元，位於腦幹的LPBd和下丘腦視前核的MnPO的神經元。
他們還發現，當過敏性休克導致溫度調節神經軸被啟用時，小鼠產生的產熱（即棕色脂肪組織產生的熱能）明顯受到了抑制，這也就解釋了為什麼小鼠體溫會出現急劇下降。
接著他們探究了是哪一種感覺神經元在過敏性休克中被啟用，並將訊號傳入中樞神經系統的溫覺調節神經軸，引起低溫反應。他們利用轉基因小鼠敲除模型和AAV基因挽救策略，發現TRPV1+感覺神經元是過敏性反應中啟用溫覺調節神經軸的主要感覺神經元。
隨後，他們使用化學基因操控方法證實，單單啟用全身的TRPV1+感覺神經元，就可以導致小鼠呈現類似過敏性休克的反應，不僅限於低溫反應，還包括溫覺調節神經軸的啟用，棕色脂肪組織產熱下降，以及趴著不想動。
TRPV1+感覺神經元全身性啟用導致的反應
更有意思的是，他們還發現全身性啟用TRPV1+感覺神經元還會引起顯著的血壓下降，而我們知道血壓驟降是過敏性休克的另一主要症狀。
接下來的問題是，肥大細胞位於TRPV1+感覺神經元的上游還是下游呢？二者之間又是如何互動的呢？
藉助於肥大細胞敲除的小鼠模型，他們證實肥大細胞的啟用位於TRPV1+感覺神經元以及溫覺調節神經軸的上游。也就是說，是啟用的肥大細胞把訊號傳遞給了TRPV1+感覺神經元。
透過組織免疫熒光染色、共聚焦拍照和3D模擬，他們發現在外周多種組織中都可以看到一個很奇特的現象——肥大細胞脫顆粒化後釋放的顆粒附著於臨近的神經纖維之上。這種密切的接觸，可能導致肥大細胞的介質以最高濃度到達神經纖維，從而最大限度地啟用神經。
肥大細胞的顆粒（綠，小點）附著於臨近的神經纖維（藍）上，如箭頭所示
從機制上講，他們發現肥大細胞顆粒中含量最高的chymase蛋白酶，會透過TRPV1+感覺神經元上表達的受體PAR1來啟用TRPV1+感覺神經元。
總的來說，這項研究首次發現神經系統也是過敏原引起的過敏性休克反應的關鍵因素，並揭示了背後的分子機制。
具體來說，致敏的肥大細胞被過敏原啟用後，不僅釋放顆粒導致血管性變化，而且還透過顆粒和釋放的chymase啟用TRPV1+感覺神經元，而這些感覺神經元則進一步啟用下游神經通路，導致溫度和血壓驟降。
總結模型
值得一提的是，這一機制的發現，為預防甚至治療過敏性休克提供了新的方向。例如，針對肥大細胞→TRPV1+感覺神經元→溫覺調節神經軸，或能開發出新型預防過敏性休克的方法，進而改善眾多過敏患者的生活質量。
參考文獻：
[1]. Bao C, Chen O, Sheng H, et al. A mast cell-thermoregulatory neuron circuit axis regulates hypothermia in anaphylaxis. Sci Immunol. 2023;8(81):eadc9417. doi:10.1126/sciimmunol.adc9417
[2]. Lieberman P, Garvey LH. Mast Cells and Anaphylaxis. Curr Allergy Asthma Rep. 2016;16(3):20. doi:10.1007/s11882-016-0598-5
[3]. Kemp SF, Lockey RF. Anaphylaxis: a review of causes and mechanisms. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(3):341-348. doi:10.1067/mai.2002.126811
[4]. Takahashi TM, Sunagawa GA, Soya S, et al. A discrete neuronal circuit induces a hibernation-like state in rodents. Nature. 2020;583(7814):109-114. doi:10.1038/s41586-020-2163-6
來自： 奇點神思