近期，我國科學家於《細胞發現》雜誌發表論文[1]，提出了一種全新的雙特異性抗體，能夠有效結合測試的16種新冠病毒變異株，包括廣泛流行的BA.2和BA.5。該論文通訊作者為廣州醫科大學呼吸疾病國家重點實驗室趙金存、南方科技大學冷凍電鏡中心劉錚、博安生物竇昌林、國家食品藥品檢定研究院王蘭。
論文題圖
為了獲得有效性更廣的抗體，研究者們使用β、γ、Kappa、Delta等多個變異株的RBD或S蛋白，對人源化小鼠進行了4-5輪免疫，從中提取抗體並建立相應的噬菌體文庫。
經免疫篩選，共獲得了177個有意義的單鏈可變片段（ScFvs），並測試了它們對ACE2的阻斷活性。
177個ScFvs針對ACE2的阻斷活性
研究者還將ScFvs轉化為IgG1抗體，與假病毒進行中和實驗，最終選出四個有力的“候選人”，BA7054，BA7208，BA7134和BA7125。
在涉及的全部19種新冠病毒變異株中，Lota、Eta和AZ.5僅有RBD E484K一種突變，因此不再進行單獨測試。
所有納入實驗的變異株的突變情況
對其餘16種變體和原始的D614G毒株，BA7208僅對Mu活性不高，BA7125對奧密克戎無能為力，BA7054和BA7134也同樣無法應對所有的變異株。
對16種變異株，候選抗體的IC50
有意思的是，研究者檢查了這些抗體與不同RBD的結合能力，發現BA7208和BA7125很可能具有完全不同的結合表位，這意味著它倆的結合應當能夠互補短板、強強聯合。
於是研究者透過旋鈕入孔（knobs into holes）構建了BA7208/7125雙特異性抗體。
果然，BA7208/7125對所有變異株都表現出了有效的中和活性，與BA.1 RBD的結合能力是BA7208的3.7倍，與Mu RBD的結合能力是BA7125的3.6倍。
冷凍電鏡分析顯示BA7208和BA7125與RBD的結合表位不同
那麼BA7208/7125是否能夠起到預防和治療作用呢？
在hACE2轉基因小鼠中的實驗結果顯示，針對奧密克戎BA.1和BA.2，暴露前和暴露後腹腔注射BA7208/7125或BA7208，小鼠幾乎無症狀或僅有輕微症狀，肺部檢測到的病毒滴度顯著降低，且感染性病毒低於檢測限（LOD）。
呼吸給藥也能夠取得很好的效果
另外，BA7208、BA7125、BA7208/7125的半衰期也相當長，分別達到~94小時、128小時和100小時。
遺憾的是這項研究未能針對近期流行的XBB和BQ變異株進行測試。不過掌握了快速篩選的方法，相信未來科學家也能夠針對新生變異儘快拿出有效的解決方案。
參考資料：
[1]Wang Yan, Yan, A., Song, D. et al. The antibody BA7208/7125 can effectively neutralize SARS-CoV-2 variants, including Omicron BA.1-BA.5. Cell Dikoff 9,3 (2023). https://doi.org/10.1038/s41421-022-00509-9
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