抑鬱症是最常見的精神障礙之一，但抑鬱症患者的管理卻是臨床中的一個大問題，僅有不到一半的患者對抗抑鬱藥有反應，而高達70%的患者未能實現完全緩解[1, 2]。為了開發更有效的治療策略，瞭解疾病的潛在發病機制至關重要。
目前，科學家們認為抑鬱症的發病機制主要為中樞神經系統突觸間隙單胺類神經遞質（如5-羥色胺[5-HT]、去甲腎上腺素和多巴胺）的濃度降低或功能缺陷所致[3]，大多數的抗抑鬱藥，包括三環類藥物（TCA）、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）和血清素再攝取抑制劑（SSRI和SNRI），也都是基於“單胺假說”而設計[4]，其臨床有效性從側面支援了這一假說至少可以部分解釋抑鬱症的發病機制。
然而，迄今為止抑鬱症患者大腦中低5-HT狀態的證據均是基於對5-HT的間接評估，由於缺少直接證據，導致血清素假說受到一些學者的質疑。因此，更直接地評估人腦中的5-HT水平對了解其在抑鬱症中的作用十分重要，並有可能被用作預測相關藥物治療反應的依據。
近日，來自英國帝國理工學院David Erritzoe團隊在17名嚴重抑鬱發作（MDE）和20名健康對照（HC）人群中，使用5-HT2A受體（5-HR2A-R）激動劑——[11C]Cimbi-36，一種PET放射配體，首次對抑鬱症患者大腦5-HT釋放能力進行了直接評估，證明了MDE患者的5-HT釋放能力明顯低於正常人群，為抑鬱症中5-HT功能障礙提供了明確的證據，相關研究成果發表於《生物精神病學》雜誌[5]。
論文首頁截圖
[11C]Cimbi-36是新的5-HT2A-R PET放射性配體，可與5-HT競爭性結合5-HT2A-R[6]。在一項人類研究中，David Erritzoe團隊已證明了在給予促5-HT釋放劑右旋安非他明後，健康志願者的額葉皮層中[11C]Cimbi-36的結合明顯減少[6]。
在本研究中，使用右旋安非他明（中樞興奮劑，可促進5-HT分泌）後， HC組額葉[11C]Cimbi-36的不可置換結合力（BPND）相比於給藥前顯著降低（1.04±0.31 vs 0.87±0.24，p< 0.001），而在MDE中BPND則沒有明顯改變（0.97±0.25 vs 0.92±0.22），MDE組的ΔBPND顯著低於HC組（6.5±20% vs 15±14%，p＜0.05）。
研究人員認為，在給予右旋安非他明（可誘導5-HT、多巴胺和去甲腎上腺素的釋放）後，[11C]Cimbi-36的BPND降低主要是由於突觸間隙內5-HT的增加，因為右旋安非他明對5-HR2A-R的親和力小到可以忽略不計，而[11C]Cimbi-36對5-HR2A-R的親和力比多巴胺和去甲腎上腺素要高1000倍。因此，右旋安非他明誘導的[11C]Cimbi-36的BPND減少可直接反映5-HT的釋放能力。
為了比較MDE患者和正常人群的5-HT釋放能力，研究人員從牛津大學和倫敦國王學院附屬的專業醫療機構中招募了17名近期未接受抗抑鬱藥治療的成年MDE患者（平均年齡44歲，3名女性，漢密爾頓抑鬱評定量表[HAM-D]：21±4）。在這17名MDE患者中，12人患有原發性的重度抑鬱障礙（MDD），5人是在患有帕金森病的情況下被診斷為抑鬱症（MDPD）。
同時，研究人員還招募了20名HC人群（平均年齡為32歲，3名女性）。
研究人員首先對MDE患者和HC人群進行了基線的PET掃描，並使用多線性分析得出[11C]Cimbi-36的區域總分佈量（VT），進而透過對感興趣區（ROI，影像的某一個特定區域）和參照區（本研究中為小腦）的VT進行計算得出ROI的基線BPND。緊接著，在給予右旋安非他明（0.5mg/kg）3小時後再次進行PET掃描，再次計算出ROI的給藥後BPND，並由此得出ΔBPND（ΔBPND=1-給藥後BPND/基線BPND），即5-HT的釋放能力。
基線的PET掃描顯示，MDE患者和HC人群[11C]Cimbi-36的BPND區域分佈與之前健康志願者的結果一致，在整個皮層區域都有較高的結合分佈。
在幾乎所有的分析區域中，年齡和基線BPND之間均存在著負相關聯絡。在對年齡進行校正後，除了顳葉（MDE組與HC組相比顯示出更高的基線BPND），在任何ROI中都沒有觀察到MDE患者和HC人群基線BPND的組間差異。
研究人員發現，總的來說，相比於給予右旋安非他明後，HC人群在基線時額葉的BPND更高（1.04±0.31 vs 0.87±0.24，p＜0.001）。而在MDE組，基線和給予右旋安非他明後的BPND沒有統計學上的顯著差異。在MDE組的亞組分析和其他ROI中也觀察到類似現象。
MDE患者和HC人群基線和給予右旋安非他明後腦部[11C]Cimbi-36的BPND
用於反映5-HT釋放能力的ΔBPND結果顯示，相比於HC人群，MDE患者的ΔBPND明顯較低（15.0±14.4% vs 6.5±13.1%，P＜0.05）。MDE患者各亞組與HC人群的比較分析顯示出類似的趨勢，HC組和MDD組之間ΔBPND有明顯的差異（15.0±14.4% vs 7.7±12.6%，P＜0.05），但HC組和MDPD組之間ΔBPND差異不明顯（15.0±14.4% vs 3.9±15.4），這可能是因為MDPD組的樣本量較小（n=5）所致。其他的皮質ROI的組間ΔBPND差異沒有明顯統計學差異。
這些結果表明相比於HC人群，MDE患者額葉的5-HT釋放能力明顯更差。
MDE患者亞組與HC人群的額葉ΔBPND比較分析
此外，研究結果還顯示，基線時的額葉BPND與ΔBPND大小之間沒有明顯的關係，年齡和右旋安非他明血漿濃度與ΔBPND之間也沒有明顯聯絡。
研究人員還評估了ΔBPND與抑鬱症症狀之間的關係。無論是MDE組整體，還是各個MDE亞組，在任何ROI中，HAM-D抑鬱評分和ΔBPND之間均沒有明顯關聯，HAM-D抑鬱評分與基線[11C]Cimbi-36的BPND之間也沒有明顯的相關性。
最後，研究人員分析了給予右旋安非他明後的主觀藥物效應（透過視覺模擬評分法[VAS]進行評價）是否會對結果產生影響。研究結果表明，在給予右旋安非他明後，HC組報告的主觀藥物效應為29±17%，而MDE組為35±28%，兩組之間無明顯差異，且右旋安非他明的血漿濃度與主觀藥物效應之間沒有明顯關係。
總的來說，本研究透過[11C]Cimbi-36 PET掃描結合右旋安非他明評估了MDE患者與HC人群的5-HT釋放能力，首次直接證明了MDE患者的5-HT釋放能力要比健康人群低，這與“單胺假說”相吻合，為抑鬱症患者中5-HT功能障礙提供了明確的證據。
該研究也有一定的缺陷，如病例數較少以及未顯示出5-HT釋放能力的降低與抑鬱症症狀之間的關係，這些將需要更多的病例來進行更進一步的研究，以揭示5-HT釋放能力與抑鬱症之間的關係。
參考文獻
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