近日，一篇發表在國際雜誌Science上題為“TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma”的研究報告中，來自匹茲堡大學等機構的科學家們透過研究揭示了黑色素瘤控制其死亡率之謎中缺少的一塊拼圖。文章中，研究人員描述了他們發現腫瘤如何遺傳改變組合來促進其爆炸式地增長並預防其自身死亡，這一研究結果或許有望改變腫瘤學家理解和治療黑色素瘤的方式。
研究者Alder教授說道，基於此前的研究結果，我們做了一件本質上很明顯的事情，並將其與發生在患者身上的事情聯絡了起來。端粒是位於染色體末端的保護帽，其能防止DNA不斷降解。在健康細胞中，端粒會隨著每個複製週期的進行而不斷變短，直到其變得非常短以至於細胞不能再繼續分裂了，端粒長度維持的中斷會導致嚴重疾病的發生，短端粒綜合徵會導致機體過早衰老和死亡，但超長端粒則與癌症發生直接相關。
多年以來，科學家們就在黑色素瘤中觀察到驚人的長端粒，尤其是與其它型別的癌症相比；研究者指出，黑色素瘤和端粒的維持之間存在著某種特殊的關聯，對於一個黑色素細胞而言，其要轉變為癌細胞，最大的障礙之一就是讓自己變得永生化，一旦其做到了這一點，其就能順利走向癌變之路。端粒酶主要負責端粒的延伸，其能保護端粒免於損傷並能預防細胞死亡，端粒酶在大多數細胞中是無活性的，但多種癌症型別能利用端粒酶基因TERT的突變來啟用這種蛋白從而促使細胞繼續生長，黑色素瘤就以這種方式而特別出名。
圖片來源：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq0607
大約75%的黑色素瘤中包含了TERT基因突變，這些突變能刺激蛋白質產生並增加端粒酶的活性，然而，當科學家們促使黑色素細胞中的TERT突變後，他們發現其並不能產生在癌症患者腫瘤中所觀察到的同樣長的端粒，事實證明，TERT啟動子的突變只是故事的一半。
有了癌症生物學的背景和對端粒研究的興趣，研究人員就決定尋找黑色素瘤、TERT啟動子突變和長端粒之間缺少的環節。當研究人員在梳理癌症突變資料庫時，他們發現了名為TPP1的端粒結合蛋白的特殊區域或許在黑色素瘤中會經常發生突變。當研究者發現TPP1的突變與TERT的突變驚人地相似時，他們非常高興，這些突變位於TPP1新註釋的啟動子區域中，並能刺激該蛋白的產生，長期以來TPP1一直被認為能刺激端粒酶的活性。
多年前生物化學家們就發現，在試管中TPP1能增加端粒酶的活性，但研究人員當時並不清楚這在臨床中實際會發生什麼。當研究人員將突變的TERT和TPP1重新新增到細胞中時，這兩種蛋白就能協同作用來產生在黑色素瘤中所觀察到的獨特的長端粒，TPP1是科學家們一直在尋找的缺失的因素，但其卻一直隱藏在大家的眼皮底下。
這一研究發現或許有望改變科學家們理解黑色素瘤發生的方式，或許也有望改變當前的黑色素瘤療法；透過確定對癌症非常特殊的端粒維持系統，科學家們就有了一個開發新型療法的新靶點。綜上，本文研究結果表明，TPP1啟動子突變體或能與TERT的啟用協作，從而增強黑色素瘤的端粒維持和永生化特性。
原始出處：
PATTRA CHUN-ON,ANGELA M. HINCHIE,HOLLY C. BEALE, et al. TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma, Science (2022). DOI: 10.1126/science.abq0607
來自：生物谷