終於熬到週末，原本滿心歡喜地想著一定要睡個美美的懶覺，可一到平時起床的點兒——居然醒了？！……這種令人抓狂的經歷，想必大家都有過吧！

其實，不論是被老人家們津津樂道的養身法寶之“日出而作、日落而息”，還是網上充斥著的各類熬夜、通宵、“倒時差”小妙招，其實都是透過形成一種具有節律性的生命活動規律，使我們更好地適應符合當下的日夜交替。通俗地來說，就是自發調整“生物鐘”（Circadian Clock）。

這臺能夠調節我們日常休眠-覺醒週期的內部時鐘，其實不僅僅存在於動植物體內，就連微生物也擁有一套屬於自己的“晝夜節律”。但一旦這種節律發生異常，睡眠障礙、代謝紊亂和免疫力下降等症狀就會接踵而至；更有研究指出，糖尿病、抑鬱症、腫瘤等重大疾病也與其有著千絲萬縷的關係。

那所謂的“生物鐘”到底長什麼樣呢？難道真的如同我們日常的錶盤一樣，還有齒輪和指標？

相信大家夥兒都和我一樣，直覺上總認為生物鐘應該就是一種沒有實體的生理狀態而已——但真相可並非如此。

就在前幾天，來自軍事醫學研究院的李慧豔研究員團隊協同張學敏院士團隊合作發表了一篇論文。文章指出，SCN神經元的初級纖毛就是調控機體節律的細胞器——換言之，“鍾”被找到了！這一發現無疑將此前充滿玄幻色彩的“無形”生物鐘化為了“有形”。2023年6月1日，相關研究成果以“Rhythmic Cilia Changes Support SCN Neuron Coherence in Circadian Clock”為題，線上刊登於《科學》（Science）。

 

Figure 2. Rhythmic cilia changes support SCN neuron coherence in circadian clock（Source: Science）

腦視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）是已知的“生物鐘”指揮中樞，其中包含了大約20,000個神經元的異質性群體，大多數可以單獨產生自主的晝夜節律振盪。放大這些神經元，可以在其細胞膜表面觀察到一根伸出的“天線”，即此前提到的“初級纖毛”（primary cilia，PC）。初級纖毛其貌不揚，但卻存在於幾乎所有哺乳動物的細胞表面，對訊號的接受和傳遞以及細胞的運動起著至關重要的作用。一旦發生缺陷，就會導致譬如腦畸形、生育障礙、骨骼異常等可怕的“纖毛病”（ciliopathy）。

Figure 3. 初級纖毛的分佈及模型圖（Source: Science，央視新聞）

透過腦切片染色以及20x成像，初級纖毛在小鼠大腦中的分佈清晰地顯現出來。

由於SCN是晝夜節律重要的調節中樞，研究人員對SCN神經元的初級纖毛進行了測試，觀察它們是否會由於光的影響而表現出振盪節律。結合後續的動物實驗，他們驚喜地發現了一個特別有趣的現象：SCN中佔比90%的NMS神經元（neuromedin S–producing neurons），其表面的纖毛居然會發生明顯的晝夜節律性變化——每24小時內，該結構長度就會產生一次由“極長”至“極短”的伸縮現象！ 

 

Figure 4. 48小時內，SCN神經元初級纖毛的代表性延時影像（Source: Science）

在動物實驗中，不同狀態的小鼠被分別置於明-暗交替（Light-Dark，LD）和持續黑暗（Dark-Dark，DD）的環境中。

第一輪觀察結果顯示，在LD迴圈下，作為對照組的正常野生型小鼠和SCN纖毛特異性缺陷小鼠（SCNcilia-null mice）在24小時的活動內均表現正常；在DD迴圈下，SCN纖毛特異性缺陷小鼠的週期也僅僅是略微延長。

緊接著，研究人員展開了第二輪觀察——讓這兩種小鼠也體驗一把“倒時差”的感覺！最終， SCN纖毛特異性缺陷小鼠不負眾望，僅用了1-3天，就適應了新的時間週期，而正常小鼠則花費了9-11天才調整好狀態。

 

Figure 5. 小鼠在實驗時差條件下的代表性雙標繪行為圖（Source: Science）

研究人員還指出，纖毛還具有“調控”節律的作用——即透過“團結”SCN神經元，將機體內的晝夜節律進行統一。實驗中，纖毛特異性缺陷小鼠的SCN神經元間的通訊能力明顯降低，這使得理想中的細胞間同頻共振最終無法得以實現。

除此之外，考慮到SCN中的細胞耦合與抵抗外界溫度變化有關，而纖毛特異性缺陷小鼠對週期性溫度變化的抗干擾能力卻表現不佳，因此研究人員認為，初級纖毛或還有助於SCN神經元間的耦合，也許從某種程度上來說，生物鐘對於溫度變化的抗性很有可能就是來自於纖毛依賴的耦合現象。

Figure 6. 纖毛特異性缺陷小鼠對於迴圈溫度的抵抗能力表現不佳（Source: Science）

現下，生物鐘的重要“指標”已經被找到——小白鼠們都可以白天睡覺、晚上幹活兒了！未來，針對我們們個性化的“調錶”業務，還會遠嗎？

參考文獻:

Science: Rhythmic cilia changes support SCN neuron coherence in circadian clock

DOI: 10.1126/science.abm1962

來自： 生物谷