基因是生命的底層密碼，特定基因的缺失有可能會導致嚴重的疾病，眾病之王癌症也往往與某些基因突變有關。
一個基因的變化尚且對人體有如此關鍵的影響，那麼一整條染色體“落跑”，又會怎樣呢？
今日，《科學》雜誌發表了一項重磅研究[1]，研究者們發現，嵌合Y染色體丟失（mLOY）會改造小鼠血細胞、促進心肌纖維化，並引發一系列心血管系統疾病風險的增加。1.5萬餘名男性、11.5年隨訪資料結果也顯示，男性外周白細胞Y染色體缺失在40%以上，與心血管疾病死亡風險升高31%有關。
此前也有研究結果顯示，Y染色體丟失與男性壽命較短、癌症風險更高有關。
隨便亂跑，Y染色體，你真的不乖！
其實，Y染色體丟失（LOY）並不是罕見事件，它是人類白細胞中最常見的合子後突變，在70歲以上的老年人中，約40%的白細胞都搞丟了Y染色體[2]。當Y染色體丟失發生在成體幹細胞中，就會以嵌合體（somatic）的方式繼續“擴散”，即導致嵌合Y染色體丟失（mLOY）。
血細胞的Y染色體丟失與男性壽命較短、各種年齡相關疾病發病率升高有關，包括癌症、心血管疾病和阿爾茨海默病。但是這些研究並不能夠說明二者之間存在明確的因果關係。
這就該我們的好朋友小白鼠出場了！
研究者們敲掉了小鼠造血幹細胞中Y染色體的著絲粒，這就人工造成了嵌合Y染色體丟失的情況。
成功“搞丟”Y染色體
初步來看小鼠表現基本正常，沒有血液學的問題，體內大約49-81%的白細胞沒有Y染色體，可維持約12個月，髓系細胞的Y染色體丟失情況要比B細胞和T細胞更嚴重，這和人類的情況是差不多的。
雖然乍一眼看去，丟Y小鼠並沒有什麼大問題，但是它們的壽命明顯比兄弟們更短。進一步分析也發現，丟Y小鼠年齡相關的心肌病提前出現了，心肌纖維化面積增加、心臟舒張功能變差。
此外，研究者們還發現丟Y小鼠的肺、腎都出現了加速的纖維化，認知能力也不如健康對照。
丟Y小鼠（紅）壽命更短
那麼為什麼會這樣呢？
研究者分析了丟Y小鼠的心肌免疫細胞群，發現一組巨噬細胞有點奇怪，它們表現出一種特殊的促進纖維化的表型，分泌TGFβ1，啟用成纖維細胞或其他心肌細胞，加速纖維化。當使用藥物抑制巨噬細胞募集，小鼠的心臟功能障礙就部分好轉了。
直接使用抗TGFβ1抗體治療丟Y小鼠，也能夠部分逆轉小鼠的心臟功能障礙。
由圖可見，40%白細胞Y染色體丟失與全因死亡風險升高41%、心血管相關疾病死亡風險升高31%有關，尤其值得注意的是高血壓性心臟病死亡，風險竟然升高了248%。
Y染色體丟失與心血管疾病死亡之間的相關性
此前，科學家們一直認為Y染色體功能有限，除了決定性別之外幾乎沒有其他作用。不過，近些年來的一些發現說明，Y染色體和免疫系統之間存在著複雜的潛在聯絡。
今天這項研究再次說明了Y染色體的重要性。心臟巨噬細胞Y染色體丟失會過度啟用纖維化訊號網路，導致心臟成纖維細胞增殖和活化、過度基質生成，並最終削弱心臟功能。
但我們不明白的問題還有很多。首先，Y染色體到底是如何“落跑”的？嵌合Y染色體丟失到底是造血系統特有的還是其他實體器官也存在呢？為何Y染色體丟失會導致TGFβ1分泌？
同樣，這也是我們全面徹查Y染色體丟失、尋找新靶點、阻止乃至預防慢性疾病的關鍵機會。
參考資料：
[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn3100
[2] D. J. Thompson et al., Nature 575, 652 (2019).
[3] https://www.science.org/doi/10.1126/science.add0839
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