近日，由美國哈佛大學、耶魯大學等機構進行的一項最新研究，通過表觀遺傳重程式設計（epigenetic reprogramming）技術，成功將動物的視覺衰老時鐘逆轉，該研究的成功也標誌著首次證明可以安全地將複雜的組織（如視神經細胞）“返老還童”，即重新程式設計為更加年輕的狀態。

具體而言，研究人員對老年小鼠的視網膜細胞重新程式設計，使其重新獲得年輕細胞的基因功能，讓小鼠由衰老導致的受損視力重獲新生，該研究還成功地逆轉了青光眼所致的小鼠視神經損傷，並恢復它們受損的視力。

更重要的是，這一方法在眼睛以外的其它組織和器官的再生上，也得到了成功的驗證，這也為人類治療各種與年齡相關疾病奠定了堅實的基礎。

該研究以 “Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision” 為題，於 12 月 3 日發表在最新一期《自然》（Nature）雜誌上。

圖 | 最新一期 Nature 雜誌封面（來源：Nature）

研究人員表示，該研究首次成功地扭轉了由青光眼引起的視力損失，而不僅僅是阻止其惡性發展。如果對該方法加以複製，必將為促進各種器官的組織修復鋪平道路，並將逆轉人類的衰老，解決與年齡相關的疾病。

逆轉衰老時鐘的技術

2006 年，日本京都大學山中伸彌領導的一個研究小組發現，通過將 4 個基因插入到成體細胞的 DNA 中，就能夠使其變成多功能幹細胞。山中伸彌也因這一重磅發現，而獲得 2012 年諾貝爾生理學或醫學獎。

一時間，人們對通過對成體細胞重程式設計產生誘導多能幹細胞 (iPSCs)，從而實現衰老組織或器官的再生，充滿了無限想象。

但是，雖然理論上基因重程式設計能夠使成熟體細胞細胞重回年輕狀態，或發展成其它型別的細胞，但想要在複雜組織或器官中實現重程式設計過程，仍然是困難重重。

（來源：Nature）

而近幾年，隨著基因編輯技術的不斷成熟，世界各地醫學研究領域的研究人員也在不斷探索利用基因重編技術造福病患的方法。

2012 年，《柳葉刀》（The Lancet）上發表的一項研究中，研究人員藉助胚胎幹細胞，成功地減輕了兩名退行性失明患者的症狀，讓他們的視力得到一定程度的恢復，且無不良反應。

2014 年，英國牛津大學 Robert MacLaren 教授領導的研究團隊在無脈絡膜（Choroideremia）患者的視網膜上，通過重建有缺陷的基因讓患者重見光明，該研究當時在英國醫學界引起一陣轟動。

2020 年 4 月，中國科學家通過基因編輯技術，成功將實驗小鼠大腦中的膠質細胞轉分化為神經元，成功地恢復了小鼠因視神經節細胞死亡而造成的永久性視力損傷，該研究為進一步治療神經退行性疾病提供了一個新路徑。

2020 年 11 月 5 日，發表在 Nature 期刊上一篇題為 “ Protrudin function from the endoplasmic reticulum to support axon regeneration in the adult CNS ” 的文章中，科學家直接提取老鼠的視神經細胞，啟用其再生機制，使眼睛中受損的神經細胞實現再生。

成功逆轉和與年齡有關的視力喪失

失明對於一個人的影響不言而喻，據世界衛生組織此前公佈的統計報告顯示，全球視力受損人數高達 3.1 億人，數目之大令人乍舌。而隨著年齡的增長，因老年黃斑水腫、青光眼等眼底疾病導致的不可逆視神經損傷，更是會給許多人的生活帶來極大的不便。

在可以導致人類失明的三大致盲眼病中，青光眼僅次於白內障，是一種不可逆的致盲眼病，總人群發病率達 1%。這種眼病是一種眼內壓間斷或持續升高的眼病，升高的眼壓會對眼球各部分組織和視功能帶來不可逆轉的損害，最終悄悄偷走人的視力。

在該最新研究中，研究人員通過重程式設計技術，成功促進了小鼠受損視神經的再生，而且成功逆轉了小鼠模擬人類青光眼疾病而造成的視力損失，更重要的是，該方法還逆轉了沒有青光眼的老年動物的視力損失。

（來源：Nature）

研究人員解釋道，人體內的大多數細胞都含有相同的 DNA 分子，但功能卻大不相同。為了實現差異化的功能，這些細胞必須只讀取特異性的基因。這種調節功能也就是表觀基因組的範疇，表觀基因組即是在不改變基因的基本基礎 DNA 序列的情況下，以特定模式開啟和關閉基因的系統。

這一理論假設，隨著時間的推移，表觀基因組的變化會導致細胞讀取錯誤的基因和功能失常，從而引起與衰老相關的疾病。隨著年輕的增長，表觀基因組最重要的變化之一就是 DNA 甲基化。隨著時間的推移，DNA 甲基化的年輕模式消失了，細胞內本應開啟的基因被關閉，反之亦然，從而導致細胞功能受損。

（來源：Pixabay）

在這項研究中，研究人員假設，如果 DNA 甲基化確實控制了衰老，那麼抹去它的一些足跡可能會逆轉生物體內細胞的年齡，使它們恢復到更早、更年輕的狀態。

在此之前科學家們在實驗室培養皿中生長的細胞中實現了這一壯舉，但未能在活體中證明這一效果。而這項研究結果表明，這種方法也可以在動物身上使用。

醫學治療領域將產生轉變

實際上，山中伸彌發現通過 Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc 這四個轉錄因子，可以抹去細胞上的表觀遺傳學標記，使這些細胞恢復到原始胚胎狀態，從中可以發育成任何其他型別的細胞。

然而，隨後的研究遭遇了兩個重要的挫折：一是當在成年小鼠中應用山中發現的 4 種轉錄因子時，也可能誘導腫瘤生長，帶來了不安全性；二是這些因子可以將細胞狀態重置為最原始的細胞狀態，但是也會完全抹去細胞的身份。

研究人員山中伸彌此前的研究基礎上，通過稍微修改方法規避了這些障礙。他們捨棄了 c-Myc 基因，只傳遞了其餘三個基因 Oct4、Sox2 和 Klf4 (OSK)。修改後的方法成功地逆轉了細胞的老化，卻沒有助長腫瘤的生長或使它們丟失身份。

該研究的主要作者、HMS 遺傳學研究員、曾在辛克萊實驗室就讀的博士生 Yuancheng Lu 表示，“專案開展之初，我們的許多同事都認為我們的方法會失敗，或者太危險，亦或是永遠不會被使用。但結果表明，這種方法是安全的，並有可能徹底改變眼睛，或治療許多其他受老化影響的器官。”

研究人員表示，科學家很少能證明視覺喪失發生後如何恢復視覺功能，這種新方法，在不需要視網膜移植的情況下，成功逆轉了由多種原因引起的小鼠視力喪失，代表了再生醫學的一種新的治療方式。

（來源：stemfinitycord.com）

值得注意的是，該治療方法在老年小鼠身上也同樣發揮了良好的作用，而這些小鼠由於正常衰老而導致視力下降。這也就意味著，如果你把衰老時鐘的指標往後繞，時間也會往後退。

該研究的作者之一、哈佛醫學院 Blavatnik 研究所的遺傳學教授，HMS 的 Paul F. Glenn 衰老生物學研究中心聯合主任和衰老專家 David Sinclair 說：“ 我們的研究表明，有可能安全地逆轉視網膜等複雜組織的年齡，並恢復其年輕的生物功能。”

但 Sinclair 及其同事也表示，在人類身上進行任何實驗之前，這一發現仍有待進一步研究，還需要在不同的動物身上進行重複實驗。儘管如此，這些結果為組織再生提供了一個概念證明，為設計與年齡有關的人類疾病提供了新的治療途徑。

“如果通過進一步的研究得到肯定，這些發現可能會對青光眼等年齡相關的視力疾病的護理以及對整個疾病的生物學和醫學治療領域產生轉變。”Sinclair 說。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2975-4

https://news.harvard.edu/gazette/story/2020/12/reversing-glaucoma-damage-and-vision-loss/

作者 學術頭條