感染新冠後，患者的一大症狀就是會喪失嗅覺，然而這一症狀背後的機理卻始終沒有得到闡明。在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學和西奈山伊坎醫學院等研究機構的研究人員發現了一種可能解釋為何 COVID-19 患者會失去嗅覺的機制。具體而言，他們發現感染大流行病病毒 SARS-CoV-2 會間接調低嗅覺受體（OR）的作用，即鼻子中神經細胞（即神經元）表面的蛋白，可以探測與氣味有關的分子。相關研究結果於 2022 年 2 月 1 日線上發表在 Cell 期刊上。

這項新研究還可能闡明 COVID-19 對其他型別腦細胞的影響，以及 COVID-19 的其他揮之不去的神經系統影響，如 “腦霧”、頭痛和抑鬱。

實驗表明這種病毒在嗅覺組織的神經元附近的存在帶來了能感知並對抗感染的免疫細胞 — 小膠質細胞和 T 細胞 – 的湧入。這些作者說，這些免疫細胞釋放稱為細胞因子的蛋白，改變了嗅覺神經元的遺傳活動，即使這種病毒不能感染它們。根據他們的理論，免疫細胞的活動在其他情況下會迅速消散，而在大腦中，免疫訊號的持續存在會降低表達嗅覺受體的基因的活性。

圖片來自 Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.01.024。

論文共同通訊作者、紐約大學朗格尼醫學中心微生物系教授 Benjamin tenOever 博士說，“我們的發現為 COVID-19 的嗅覺喪失提供了第一個機制上的解釋，而且這可能是新冠長期後遺症（long COVID-19）生物學的基礎。除了 tenOever 團隊的另一項研究（Immunity, 2021, doi:10.1016/j.immuni.2021.01.017）之外，這項研究還表明，感染人體中不到 1% 細胞的大流行病毒 SARS-CoV-2 如何能夠在如此多的器官中造成如此嚴重的損害。”

結構變化

這些作者說，COVID-19 感染的一個獨特症狀是嗅覺喪失，沒有像感冒病毒等其他感染那樣的鼻塞。在大多數情況下，嗅覺喪失只持續幾周，但對於超過 12% 的 COVID-19 患者來說，嗅覺功能障礙持續存在，表現為嗅覺能力持續下降（嗅覺減退）或一個人對同一氣味的感知方式發生變化（嗅覺倒錯）。

為了深入瞭解 COVID-19 誘導的嗅覺喪失，這些作者探索了 SARS-CoV-2 感染在金倉鼠和從 23 例人類屍體上提取的嗅覺組織中的分子後果。倉鼠代表了一個很好的模型，它們是比人類更依賴嗅覺的哺乳動物，而且更容易受到鼻腔感染。

這些研究結果建立在多年來的發現之上，即開啟基因的過程涉及複雜的三維關係，其中 DNA 片段根據關鍵訊號或多或少地被細胞的基因讀取複合物所訪問，一些 DNA 鍊形成環結構而產生長距離的相互作用，使基因得以穩定讀取。一些基因在開放和活躍的染色質 “區室”— 容納基因的蛋白複合物 — 中運作，而其他染色質區室是緊湊和封閉的，是“核結構（nuclear architecture）” 的一部分。

在這項新的研究中，實驗證實，SARS-CoV-2 感染和對其的免疫反應，降低了影響嗅覺受體形成的染色體 DNA 鏈的開放和活性，以及形成環結構啟用基因表達的能力。在倉鼠和人類嗅覺神經組織中，這些作者檢測到嗅覺受體表達的持續和廣泛的下調。他們釋出的另一項研究表明嗅覺神經元連線到敏感的大腦區域，鼻腔內持續發生的免疫細胞反應可能影響情緒和清晰思考的能力（認知），這與新冠長期後遺症相一致。

在倉鼠身上記錄的實驗顯示，在可能影響嗅覺的短期變化自然恢復後，嗅覺神經元受體的下調仍然存在。這些作者說，這表明 COVID-19 對基因表達的染色體調控造成了更持久的破壞，代表了一種 “核記憶（nuclear memory）” 的形式，即使在 SARS-CoV-2 被清除後也可能阻止嗅覺受體轉錄的恢復。

tenOever 說，“意識到嗅覺依賴於染色體之間‘脆弱的’基因組相互作用具有重要意義。如果嗅覺基因表達在每次免疫系統以某些方式破壞染色體間的接觸時都會停止，那麼失去的嗅覺可能作為‘煤礦中的金絲雀’，在其他症狀出現之前提供 SARS-CoV-2 病毒正在破壞腦組織的任何早期訊號，並提出治療的新方法。”

在下一步，這些作者正在研究用類固醇治療新冠長期後遺症的倉鼠是否能抑制破壞性的免疫反應（炎症）以保護核結構。

參考資料：

Marianna Zazhytska et al. Non-cell autonomous disruption of nuclear architecture as a potential cause of COVID-19 induced anosmia. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.01.024.
Mechanism Revealed Behind Loss of Smell with COVID-19
https://nyulangone.org/news/mechanism-revealed-behind-loss-smell-covid-19