細顆粒物（PM2.5）增加肺癌風險的方式，我們之前的理解可能錯了。
近日，由英國弗朗西斯·克里克研究所Charles Swanton領銜的國際團隊，在頂級期刊《自然》以封面論文的形式發表重磅研究成果，揭開了PM2.5驅動肺癌的機制[1]。
他們發現，PM2.5沒有在肺細胞中誘發新的促癌突變，而是促進大量巨噬細胞進入肺組織，釋放IL-1β創造炎性環境，讓肺部原本存在的攜帶致癌突變（EGFR或KRAS）的正常肺細胞惡變，成為肺癌的種子。
他們還分析了英國、加拿大、中國和韓國32957名肺癌患者的資料，發現僅3年的高PM2.5暴露可能就足以使EGFR突變驅動的肺癌發生。這或許在一定程度上也解釋了為什麼中國肺癌患者EGFR突變攜帶率較高。
論文首頁截圖
空氣汙染對人類的健康有重大威脅。
世界衛生組織在2021年釋出的報告顯示，空氣汙染每年造成700萬人死亡，其中99%的人生活在空氣質量較差（年平均汙染物超過5μg/m³）的地區[2]。
雖然已經有很多研究發現PM2.5與患心臟病或肺癌等疾病的風險增加發生有關[2]，但是科學家對空氣汙染導致肺癌具體機制還缺乏清晰的認知。
要想解決問題，首先就得提出一個好的假設。對於空氣汙染導致肺癌的原因，Swanton團隊有自己的想法。
他們注意到，最近三四年的一些研究資料表明，許多致癌物不會在腫瘤中留下可檢測的DNA突變特徵[4,5]；而且在從不吸菸的肺癌患者（LCINS）腫瘤中，也沒有發現外源性致癌基因突變[6,7]。
他們在分析TRACERx 421佇列中的肺腺癌基因組後發現，在7-12%的吸菸者肺癌患者的腫瘤中也沒有找到吸菸相關的致癌突變特徵。
以上資料促使Swanton團隊提出一個假設：空氣汙染物可能會促進肺組織微環境的炎症變化，使預先存在的突變克隆增殖，進而引發癌症。簡單來說，空氣汙染沒有誘發突變，而是把攜帶突變的健康肺細胞推上了癌變之路。
有了這個假設，研究方向一下子就變得清晰了。
他們選擇研究由EGFR突變驅動的肺癌與空氣汙染之間的關係。原因很簡單，EGFR突變在從不吸菸的肺癌患者中流行率很高，遠高於吸菸的肺癌患者。因此，或許就是空氣汙染改變了肺組織的微環境，推動了EGFR突變驅動肺癌的發生。
接下來，他們詳細研究了英國、加拿大、韓國和台灣肺癌患者基因組資料和當地PM2.5資料，發現與低暴露（＜6.77μg/m³）相比，高暴露（＞7.27μg/m³）3年後，EGFR驅動的肺癌病例的頻率明顯更高（40% vs 73%，P=0.03）。
他們還分析了英國生物庫中407509名參與者的資料，發現PM2.5水平與肺癌總體發病率有關（HR=1.08，P≤0.001）。這說明，空氣汙染對肺癌的驅動作用不限於EGFR驅動的肺癌。
基於以上研究結果，他們認為，EGFR驅動的肺癌發病率與PM2.5暴露水平之間存在關聯，而且3年的空氣汙染暴露就足以讓這種關聯顯現出來。
不同國家或地區EGFR突變驅動肺癌與PM2.5之間的關係
人體內發現的相關性，需要在小鼠身上揭示背後的機制。
Swanton團隊讓肺部表達EGFRL858R的肺腺癌小鼠模型，分別暴露於PBS、5μg和50μg的細顆粒物。他們發現與PBS對照組相比，露於5μg和50μg細顆粒物的小鼠肺部腫瘤負擔更大，而且呈現出劑量依賴性。
細顆粒物暴露導致小鼠肺部出現更多腫瘤
將EGFRL858R的表達限制在肺泡II型上皮細胞（AT2）內，細顆粒物也增加了腫瘤的負擔。更讓人吃驚的是，即使在EGFRL858R誘導表達之前暴露於細顆粒物也會增加肺部腫瘤負擔。同樣地，在KRASG12D肺癌小鼠模型中，暴露於細顆粒物也會增加肺部腫瘤負擔。
這些資料共同表明，在致癌的KRAS和EGFR小鼠模型中，無論是在致癌基因表達之前還是表達之後暴露於細顆粒物，都可以促進肺部腫瘤的進展。
那暴露於細顆粒物之後，小鼠肺部的基因突變增加了嗎？答案是沒有。免疫系統在這個過程中又起到了什麼作用呢？答案竟然是，必不可少。也就是說，細顆粒物促癌確實不是透過增加突變實現的，而是依賴於免疫系統，一旦小鼠免疫缺陷，細顆粒物就沒有促癌作用了！
在免疫缺陷小鼠體內，細顆粒物不促癌
如此看來，肯定又是哪種免疫細胞幫了倒忙或者乾脆叛變了。
介導有毒顆粒物誘發肺部區域性免疫反應的巨噬細胞[9]，進入Swanton團隊的視線。而且研究資料也表明，短暫的細顆粒物暴露之後，浸潤到肺部的巨噬細胞持續增加。幾年前也有研究發現，肺部巨噬細胞在暴露於細顆粒物後，會釋放炎症細胞因子[11]。因此，Swanton團隊推測，巨噬細胞可能在細顆粒物促癌的過程中發揮著核心作用。
事實確實如此，Swanton團隊發現，在細顆粒物的刺激下，巨噬細胞會釋放IL-1β，IL-1β訊號是促進細顆粒物介導EGFR驅動的肺癌所必需的，用抗IL-1β抗體阻斷這一過程，可以抑制細顆粒物的促癌作用。
那麼正常的肺上皮細胞暴露於細顆粒物之後會出現哪些變化呢？又為何會變成癌細胞呢？
基於肺組織的轉錄組資料，Swanton團隊發現與AT2處於祖細胞（成體幹細胞）狀態和巨噬細胞招募有關的基因表達上調。他們回顧性分析一個人體研究的資料之後，也發現了類似的現象。也就是說，EGFRL858R AT2細胞在暴露於細顆粒物後，會發生轉錄重程式設計，進入有侵略性的祖細胞狀態。值得一提的是，只有在EGFRL858R和細顆粒物同時存在的情況下，AT2才能進入祖細胞狀態。
再結合前面巨噬細胞的研究資料，Swanton團隊復原了細顆粒物誘發肺癌的全過程：在細顆粒物的刺激下，肺上皮細胞會招募巨噬細胞進入肺部，細顆粒物又刺激巨噬細胞釋放IL-1β，導致EGFRL858R AT2重程式設計，進入祖細胞狀態，成為啟動肺癌的種子。
機制示意圖
如此看來，攜帶EGFR或KRAS突變的人，如果生活在空氣汙染嚴重的地區，那就有些危險了。
為了初步瞭解人群中攜帶EGFR或KRAS突變的比例，Swanton團隊分析了不同佇列的監測資料。他們在一個有295例健康肺組織樣本的佇列中，發現54例（18%）攜帶有EGFR驅動突變；在81個健康肺組織樣本中，發現43個（53%）攜帶有KRAS驅動突變。還有個更具體的資料是，在每554500個健康肺細胞中才有1個攜帶致癌性EGFR突變的細胞。此外，他們還發現，年齡與突變數之間存在顯著的相關性。
總的來說，Swanton團隊的這個研究再次證實了空氣汙染與肺癌之間存在因果關係，還破解了背後的機制，讓我們對空氣汙染促肺癌有了更深入的瞭解。
我還記得，大約在5年前，科學家開始關注健康組織中的體細胞突變情況。當時，他們的研究結果讓我大吃一驚，因為研究資料表明幾乎人人都攜帶基因突變，而且33%的人還攜帶有癌症相關突變[12,13]。
在一定程度上，Swanton團隊再次證明了健康組織中確實存在致癌突變。更重要的是，Swanton團隊的研究讓我們意識到，這些因增殖而出現自發基因突變的正常細胞，在外界環境（例如PM2.5）的影響下，就有可能往惡性方向發展，導致癌症的發生。
如果隨著年齡的增長，體細胞突變的發生和積累是不可改變的，那麼我們確實該保護好我們的生存環境了，降低外界刺激增加癌症風險的可能性。另外，這個研究還有個預防癌症的啟示，或許抗炎可以預防此類癌症的發生。
參考文獻：
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