朋友們，就是說，太豪華了！
今日，《自然》雜誌及旗下《自然·醫學》雜誌刊發了一系列TRACERx計劃新結果，這是一項持續收集非小細胞肺癌（NSCLC）患者綜合基因組資料和臨床資料的大型研究專案，從診斷到治療全面揭秘NSCLC，對NSCLC的自然史提供了最全面的描述。共計7篇論文包括肺癌如何進化、擴散、對治療耐藥、預測預後等等主題，實在是非常精彩。
一口氣都講完太為難奇點糕啦，我們今天先快速給大家濃縮一下其中的精華，特別有趣的研究還會在未來的幾天詳細解讀！其中一篇位於今天的三條，不要忘記去看哦。
先來說說什麼是TRACERx。
9年、14萬英鎊、19個位於英國的中心、250名研究人員、800餘名NSCLC患者——這是英國癌症研究中心（CANCER RESEARCH UK）給出的一組與TRACERx有關的數字。TRACERx成立於2014年，整合多種技術，分析腫瘤DNA的縱向演變，這包括從血液中檢測這些變化、表徵腫瘤免疫和組織微環境、破譯癌症進化模式和機制等等，並嘗試從中找到治療癌症的新方法。
肺癌的演變
這項研究[1]分析了來自421例NSCLC患者的1644個腫瘤樣本，試圖找到不同亞克隆的驅動優勢和與臨床結局之間的關係。
研究者發現在肺腺癌中，40個常見癌基因中的22個有顯著的選擇優勢，包括經典癌相關基因TP53和KRAS。有趣的是，在8%有吸菸史的患者中，卻不存在菸草相關突變，而且與不吸菸的患者樣本相比，它們EGFR、ROS1、ALK、MET等突變檢出率也很相似，這說明它們具有相似的病因和發病機制。
亞克隆擴增與選擇優勢有關，在腫瘤發育較晚時間點出現亞克隆擴增的患者無病生存期明顯縮短。
19%的腫瘤中存在全基因組倍增（WGD）事件，10%腫瘤同時存在多個WGD，WGD與較短的無病生存期有關。
肺癌轉移的進化
轉移是大多數癌症相關死亡的原因。這項研究[2]分析了126例發生轉移的NSCLC患者樣本，並與144例肺轉移樣本進行了對比。
分析結果顯示，25%的病例中轉移灶分化處於較早階段，而且診斷時正在吸菸的患者早期分化更為豐富。值得關注的是，對原發瘤的單一區域取樣導致有多達83%的晚期分化病例被錯誤分類為早期，這突出了多點取樣的重要性。在32%的病例中發現了與胸外復發相關的多克隆傳播。原發淋巴結疾病導致的轉移佔比不到20%。導致轉移的亞克隆在原發瘤內出現擴增，可能是正向選擇的結果。
這項研究強調了在原發瘤中亞克隆對轉移的作用、對轉移區域的影響、當前篩查方法的侷限性。
#以上兩篇文章的通訊作者都是PM2.5致癌這篇論文的通訊，想問問大佬兩週發3篇nature是啥感覺……
#其實他們還發了一篇nature medicine下面講
原發瘤和轉移瘤的基因組與轉錄組進化
這項研究[3]透過全外顯子組和RNA測序技術研究了354個NSCLC腫瘤樣本的瘤內轉錄多樣性。
對代表原發瘤和轉移瘤的947個區域和96個鄰近正常組織樣本的分析結果顯示，轉錄組是腫瘤表型變異的主要原因。分析中頻繁觀察到複製數依賴性等位基因特異表達，這與表觀遺傳變異有關。
研究者還結合多種機器學習方法，將轉移潛力與原發瘤內突變的進化背景進行練習。這些分析強調了腫瘤異質性、進化和轉移背後的基因機制。
內源性逆轉錄病毒是免疫治療的新靶點
此前多項研究發現，三級淋巴結構（TLS）與患者對免疫治療的反應有關。這項研究[4]分析了TRACERx佇列和其他佇列中患者的肺部駐留B細胞反應，並在肺腺癌免疫原性小鼠中進行了實驗。
研究發現，任何小鼠肺腺癌都會引起區域性生髮中心反應和抗腫瘤抗體，並鑑定到內源性逆轉錄病毒（ERV）包膜糖蛋白是抗體的主要靶標，這依賴於CXCL13依賴性TLS。這種反應能被免疫治療放大，並與KRAS抑制形成協同效應。
ERV反應性抗體能夠發揮抗腫瘤活性，延長荷瘤小鼠生存期，而且人類患者中ERV的表達也能預測免疫治療預後。
透過ctDNA基於微小殘留病預測術後復發
這篇論文……不知怎麼回事還沒上線！不過我們還是可以先看看之前在AACR上已經披露的一些相關資料[5]。
研究者們透過一種名為a tumor-informed personalized cell-free DNA enrichment approach的方法，富集迴圈腫瘤DNA（ctDNA）並進行微小殘留病（MRD）檢測，靈敏性和特異性令人驚歎，可檢測低至總DNA 0.003%的變異。
在復發的45名患者中，有37名檢測到ctDNA，而隨訪期間發生第二原發癌的10名患者均未檢測到ctDNA，說明特異性還是不錯的。
至於新論文裡有什麼新內容，《自然》你倒是趕緊把論文上線啊！！
癌症相關惡病質的管理
癌症相關惡病質（CAC）是癌症患者死亡的重要原因，這項研究[6]分析了CAC與生存之間的關係，並挖掘了與CAC發展有關的潛在生物過程。
對651名患者使用計算機斷層掃描進行的身體成分分析顯示，在診斷時骨骼肌或脂肪分佈最少的20%患者，生存期明顯縮短。這個發現在另外的佇列中也得到了驗證。
研究者發現，出現CAC的患者具有特定的腫瘤基因組和轉錄組，包括炎症訊號和上皮–間充質轉換途徑的富集，以及MAGEA6、ADAMTS3等基因的上調。
進一步分析發現，生長分化因子（GDF15）與體重、骨骼肌和脂肪組織減輕之間存在顯著關聯，或許能夠成為CAC管理的靶點。
肺腺癌形態學的進化特徵
肺腺癌有多種組織學形態，但對形態如何反映腫瘤的進化和疾病進展我們還知之甚少。
這項研究[7]匹配了原發瘤、配對轉移樣本的外顯子組和DNA測序及組織病理學分析，發現高階別腫瘤表現出較高的增殖和較低的克隆多樣性。不同組織學特徵的腫瘤可見不同的基因頻率，表明存在不同的進化軌跡。研究還發現不同形態與復發位置存在關聯。
隨著這些發現的公佈，TRACERx的第一階段目標基本完成，接下來，研究者們即將開展名為TRACERx EVO的下一階段計劃，將在TRACERx發現的基礎上繼續深入挖掘肺癌背後的故事，為臨床診療帶來新變革。
參考資料：
[1]Frankell, A.M., Dietzen, M., Al Bakir, M. et al. The evolution of lung cancer and impact of subclonal selection in TRACERx. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05783-5
[2]Al Bakir, M., Huebner, A., Martínez-Ruiz, C. et al. The evolution of non-small cell lung cancer metastases in TRACERx. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05729-x
[3]Martínez-Ruiz, C., Black, J.R.M., Puttick, C. et al. Genomic–transcriptomic evolution in lung cancer and metastasis. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05706-4
[4]Ng, K.W., Boumelha, J., Enfield, K.S.S. et al. Antibodies against endogenous retroviruses promote lung cancer immunotherapy. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05771-9
[5]Abbosh C, Frankell A, Garnett A, et al. Phylogenetic tracking and minimal residual disease detection using ctDNA in early-stage NSCLC: A lung TRACERx study. AACR Virtual Meeting; April 27-28, 2020. Abstract CT023.
[6]Al-Sawaf, O., Weiss, J., Skrzypski, M. et al. Body composition and lung cancer-associated cachexia in TRACERx. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02232-8
[7]Karasaki, T., Moore, D.A., Veeriah, S. et al. Evolutionary characterization of lung adenocarcinoma morphology in TRACERx. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02230-w
來自： 奇點網