說起危害心血管健康的“壞膽固醇”，很多人都會想到低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。實際上，脂蛋白（a）是比LDL-C更“惡毒”的存在。
越來越多的證據表明，與LDL-C類似但粘性更強的脂蛋白（a）， 是動脈粥樣硬化和主動脈瓣狹窄的致病因素，其水平降低與心血管事件減少獨立相關[1]。目前市場上尚無批准的治療方法，而且很難透過改變生活方式來改善[2]。
今日，首個用於降低脂蛋白（a）的小分子藥物Muvalaplin， I期臨床試驗結果在JAMA期刊上公佈，並同步於近期召開的歐洲心臟病學會年會（2023 ESC）。
澳大利亞蒙納士大學維多利亞心臟研究所的Stephen J. Nicholls教授帶領其團隊完成這項I期臨床研究。114名參與者的資料表明，持續14天每日口服Muvalaplin可將血液中脂蛋白（a）水平最多降低65%，無顯著的不良反應[3]。
論文首頁截圖
肝臟中合成的載脂蛋白（a） (apo[a])，與低密度脂蛋白樣顆粒上的apo B100蛋白，透過非共價結合形成脂蛋白（a）。
當前，已開發有反義寡核苷酸（ASO）[4]、小干擾RNA（siRNA）藥物[2,5]，透過減少肝臟合成apo（a）來降低脂蛋白（a）水平，這些藥物目前處於不同的臨床階段。
值得關注的是，靶向脂蛋白（a）的siRNA藥物Olpasiran的II期臨床資料突出，於去年11月公佈在《新英格蘭醫學雜誌》期刊上，顯示可將脂蛋白（a）水平降低高達96%。其最新資料同樣於近期在歐洲心臟病學會年會上公佈，提示在最後一次給藥近一年後，脂蛋白（a）水平持續降低。
不過，這些藥物都屬於注射療法。
Muvalaplin是一種小分子口服藥物，透過阻斷 apo(a)-apo B100相互作用來抑制脂蛋白（a）形成。Stephen J. Nicholls團隊在這項I期臨床試驗中，完成對Muvalaplin的安全性、耐藥性、藥代動力學等評估。
脂蛋白（a）以及當前臨床藥物的主要研發方向
研究共納入114名年齡在18-69歲、體質指數≤30的參與者，分為兩組，分別為只接受單次給藥的單次劑量遞增組（n=55），和持續14天每日給藥的多次劑量遞增組（n=59）。每組中有不同比例的參與者接受安慰劑或Muvalaplin治療。
單次劑量遞增組和多次劑量遞增組參與者的平均年齡為29歲、32歲，女性佔比為64%、58%，基線中位脂蛋白（a）水平為 10.3mg/dL和58.3mg/dL，基線中位LDL-C水平為104.4mg/dL和116.0mg/dL。
結果顯示，連續14天口服30-800mg劑量，會導致Muvalaplin血漿濃度增加，半衰期為70-414小時。首次給藥後24小時內，Muvalaplin可降低脂蛋白（a）的血漿水平，重複給藥後進一步降低，且呈劑量依賴性降低。
14天治療結束時，與安慰劑治療相比，每日服用劑量≥100mg可以使參與者脂蛋白（a）水平下降63%-65%，有93%的參與者脂蛋白（a）水平低於50mg/dL。每日口服劑量為300-800mg時，參與者脂蛋白(a) 水平在數十天內持續下降，距離最後一次Muvalaplin給藥後64天升至基線水平。
每日服用Muvalaplin對血漿中總膽固醇、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和apo B100水平沒有影響。
Muvalaplin口服治療降低脂蛋白（a）的效果
治療相關的不良事件大多是輕度的、短暫的，並在無後遺症的情況下得到緩解。沒有發生劑量依賴性的不良事件，無死亡或嚴重不良事件。每日口服Muvalaplin的參與者中，頭痛（20%）、腹瀉（15%）、腹痛（10%）等最為常見。
另外，由於脂蛋白（a）的組成部分apo（a），與纖溶酶原之間具有密切的同源性，因此理論上透過Muvalaplin降低脂蛋白（a）可能會影響止血和凝血功能。
檢測結果顯示，止血功能指標以及纖溶酶原活性在高劑量下有輕微變化（500mg劑量時最多降低約14%），但在停藥後恢復到基線。
血液中高敏C-反應蛋白水平未顯示顯著變化。
纖溶酶原活性在治療期間的變化
總體來說，這項I期臨床試驗表明，口服Muvalaplin能夠有效較低脂蛋白（a）水平，且沒有嚴重副作用。接下來，還需要更長時間、更大規模的試驗來進一步評估 Muvalaplin的安全性、耐受性，以及對脂蛋白（a）水平和心血管疾病結局的影響。
參考文獻：
[1]Bittner VA, Szarek M, Aylward PE, et al; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Effect of alirocumab on lipoprotein(a) and cardiovascular risk after acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 2020;75(2):133-144. doi:10.1016/j.jacc.2019.10.057
[2]O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, et al; OCEAN(a)-DOSE Trial Investigators. Small interfering RNA to reduce lipoprotein(a) in cardiovascular disease. N Engl J Med. 2022;387(20):1855-1864. doi:10.1056/NEJMoa2211023
[3]https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2808864
[4]Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al; AKCEA-APO(a)-LRx Study Investigators. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2020;382(3):244-255. doi:10.1056/NEJMoa1905239PubMedGoogle ScholarCrossref
[5]Nissen SE, Wolski K, Balog C, et al. Single ascending dose study of a short interfering RNA targeting lipoprotein(a) production in individuals with elevated plasma lipoprotein(a) levels. JAMA. 2022;327(17):1679-1687. doi:10.1001/jama.2022.5050
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