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生物大分子結構對於藥物開發和生物催化至關重要。量子「精煉」（Quantum refinement，QR）方法採用可靠的量子力學（QM）方法進行晶體細化，在提高結構質量甚至糾正生物大分子的結構方面顯示出前景。
然而，巨大的計算成本和複雜的量子力學/分子力學（QM/MM）設定限制了 QR 的應用。
在這裡，南方科技大學的研究團隊將穩健的機器學習勢（Machine Learning Potentials，MLP）融入多尺度 ONIOM（QM:MM）方案中，來描述核心部分（例如藥物/抑制劑），取代昂貴的 QM 方法。
首次組合了兩個級別的 MLP，從而克服 MLP 的限制。
該團隊獨特的基於 MLP+ONIOM 的 QR 方法，實現了 QM 級精度，並且效率顯著提高。
此外，該研究提供了計算證據，證明美國食品和藥物管理局（FDA）批准的藥物 nirmatrelvir 在一種 SARS-CoV-2 主要蛋白酶結構中存在鍵合和非鍵合形式。
這項研究強調，強大的 MLP 可以加速可靠的蛋白質-藥物複合物的 QR，促進更廣泛的 QR 應用，併為藥物開發提供更多原子見解。
該研究以「Accelerating reliable multiscale quantum refinement of protein–drug systems enabled by machine learning」為題，於 2024 年 5 月 16 日釋出在《Nature Communications》。
在藥物開發和生物催化領域，生物大分子結構至關重要，它影響著分子性質預測、配體結合位點識別及催化機制的理解。
X 射線衍射是解析這些結構的強有力工具，而量子細化方法透過引入可靠的量子力學手段改進晶體結構細化過程，展現出提高結構質量和修正錯誤結構的潛力。
儘管如此，高昂的計算成本和複雜的量子力學/分子力學（QM/MM）設定限制了其廣泛應用。
南方科技大學的研究團隊提出了一種創新策略，利用穩健的機器學習勢（MLPs）整合到多尺度ONIOM（QM：MM）模型中，以高效且準確地描述藥物/抑制劑等核心部分，取代昂貴的量子力學計算。
透過結合兩種級別的 MLPs，該方法不僅加速了蛋白質-藥物複合物的量子細化過程，還為藥物研發提供了原子層面的新見解，並促進了更廣泛的量子細化應用。
在這項研究中，提出並利用機器學習勢（MLP）來代替可靠但昂貴的 QM 方法，並首次加速多尺度 QR 過程。
為了克服一些 MLP 中的元素限制，兩個不同級別的 MLP 還透過外推 ONIOM 方法組合，然後作為前所未有的 ONIOM3（MLP1:MLP2:MM）和 ONIOM4（MLP1:MLP2:SE:MM）方案應用於 QR。
圖示：該團隊 N 層整合分子軌道和分子力學 (ONIOM) 方案，具有機器學習勢 (MLP) 和電子密度圖。（來源：論文）
這裡的 QR 結果表明，MLP（尤其是達到耦合簇精度的高水平 AIQM1 方法）可以在 50 種不同的蛋白質-藥物/抑制劑系統中實現高度準確的藥物/抑制劑結構，與可靠的 DFT 方法的結果相當，計算成本降低大約兩個數量級。
圖示：不同 QR 方案的準確性。（來源：論文）
此外，他們的 QR 結果提供了計算證據，表明 FDA 批准的藥物 nirmatrelvir 的鍵合形式和非鍵合形式共存於 SARS-CoV-2 MPro 的一種晶體結構中，這將為治療 SARS-CoV-2 的藥物設計提供新的結構見解。
這裡的概念驗證研究表明，強大的 MLP 可以高精度地加速蛋白質-藥物/抑制劑複合物的 QR，這應該會促進更多 QR 應用，併為分子識別、催化和藥物開發提供新的原子學見解。此外，除了 X 射線晶體學之外，研究人員相信 MLP 可能有助於生物大分子的現代結構測定方法（例如 Cryo-EM、MicroED）。
此外，還建立了計算基準資料集（PB20-QM、PB20-QM-8 k 和 PB20-QM-3 k）來評估由 DFT、MLP 或計算得出的 3-19 k 藥物/抑制劑分子的結構可靠性。
SE 方法，希望有助於未來開發更好的藥物/抑制劑分子的 DFT、MLP 和/或 SE 方法。研究人員也樂觀地認為，隨著不同團隊開發的更高水平和通用 MLP 的進步，未來各種生物系統的快速可靠的 QR 將在任何普通臺式計算機上常規執行。
論文連結：https://www.nature.com/articles/s41467-024-48453-4