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世界衛生組織預測，到 2050 年，抗生素耐藥性感染可能導致每年 1000 萬人死亡，超越癌症成為人類健康的首要威脅。隨著抗生素濫用導致的耐藥性問題日益嚴重，開發新型抗菌藥物已成為當務之急。
在此背景下，抗菌肽（Antimicrobial Peptides，AMPs）因其廣譜抗菌活性和低耐藥性特徵，被視為下一代抗感染藥物的希望之星。然而，傳統設計方法受限於化學空間的龐雜性，難以高效探索新型 AMPs。
現有 AI 生成模型雖能加速肽序列設計，卻面臨兩大瓶頸：生成序列多樣性不足（相似度普遍高於 0.7），且抗真菌肽研究幾乎空白。
針對這一挑戰，山東大學藥學院研究團隊創新性地將潛在擴散模型（Latent Diffusion Model，LDM）與分子動力學模擬結合，開發出 AMP 設計新正規化。實驗顯示，該方法生成的肽序列相似度低至 0.5686，其中 AMP-29 對耐藥性白色念珠菌的抑制濃度（MIC）達 6.25 μM，體內療效顯著。
該研究以「Artificial intelligence using a latent diffusion model enables the generation of diverse and potent antimicrobial peptides」為題，發表於 2025 年 2 月 5 日的《Science Advances》。
研究背景
抗菌肽透過破壞微生物細胞膜發揮殺菌作用，其多靶點機制可有效延緩耐藥性產生。AI輔助設計雖能提升開發效率，現有方法卻陷入兩難：基於篩選的模型需遍歷指數級化學空間，計算成本高昂；生成式模型雖能探索更大空間，但序列相似度居高不下，且大多數研究聚焦於抗菌肽，抗真菌肽設計研究相對較少。
究其根本，傳統生成對抗網路（GAN）和變分自編碼器（VAE）難以捕捉 AMPs 的複雜序列特徵。擴散模型（Diffusion Model）雖在影像生成中表現卓越，但其直接應用於蛋白質序列設計時，存在維度災難和特徵解耦困難。
研究團隊突破性地提出：透過潛在空間降維，將序列生成與物化屬性解耦，並引入條件約束機制，實現 AMPs 的定向生成。這一技術路徑為突破多樣性瓶頸提供了全新可能。
研究團隊構建了基於 Transformer 的雙階段架構，透過變分自編碼器將可變長度肽序列對映至 128 維潛在空間。核心創新在於引入蛋白質語言模型 ESM2 650M 進行特徵提取，使潛在變數能夠編碼高階結構資訊。
擴散階段採用 BERT 編碼器構建條件約束機制。在預訓練 48 萬條通用肽序列後，使用 1:10 的正負樣本比例進行微調，使模型能區分 AMPs 與非 AMPs。
透過調節噪聲縮放因子（Scaling Factor），模型在保持多樣性的同時，將序列與訓練集的相似度控制在 0.5686±0.0720，較其他現有方法顯著降低
圖示：基於潛在擴散模型的 AMP 生成流程。（來源：論文）
篩選機制與實驗驗證
生成後的 60 萬候選序列需經過嚴格篩選。第一級整合分類器（RNN-CNN-Transformer）以 91% 的準確率初篩潛在 AMPs；第二級透過 CD-HIT 聚類（閾值 0.6）提升多樣性；第三級結合隨機森林模型與粗粒度分子動力學模擬，預測肽-膜相互作用。
圖示：生成肽的理化性質與活性驗證。（來源：論文）
關鍵突破在於分子動力學篩選體系：透過構建 3：1 POPC/POPG 膜模型，模擬 500 ns 內肽與膜的相互作用。結果顯示，活性肽（如 AMP-24）能深入嵌入膜內並引發脂質重排，而非活性肽僅吸附於膜表面。
體內實驗中，2% AMP-29 凝膠處理 24 小時可顯著降低小鼠皮膚真菌載量；靜脈注射 AMP-24（40 mg/kg）顯著減輕肺纖維化，且心臟、肝臟未見毒性損傷。
值得注意的是，AMP-24 對革蘭陰性菌表現出獨特的作用機制：其透過形成螺旋結構平行插入膜內，引發環形孔洞效應，該機制經全原子分子動力學模擬驗證。
圖示：AMP-24與 AMP-29 的機制與療效。（來源：論文）
未來展望
本研究將潛在擴散模型應用於抗真菌肽設計，成功提高了序列多樣性。透過融合語言模型特徵編碼與多物理場篩選，實現了「生成-驗證」閉環。
然而，當前模型尚未整合二級結構等關鍵引數，導致部分候選肽存在溶血毒性。未來研究可引入強化學習，將毒性預測作為生成約束條件；同時擴充至其他型別的功能性肽設計。
論文連結：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp7171