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想象一下，如果開發一款新藥就像積木搭建一樣，可以自由組合不同的分子部件，並準確預測它們與目標蛋白質的結合效果。這聽起來可能很科幻，但最新發表的研究讓這一願景更近了一步。
瑞士聯邦理工學院（EPFL）、劍橋大學、康奈爾大學、牛津大學的聯合研究團隊開發的AI系統 DiffSBDD ，就像是一位經驗豐富的分子建築師，能夠精確設計和最佳化藥物分子的 3D 結構。
該研究以「Structure-based drug design with equivariant diffusion models」為題，於 2024 年 12 月 9 日釋出在《Nature Computational Science》。
新藥研發是一個極其耗時和昂貴的過程。傳統方法通常需要科學家從數百萬個候選分子中篩選，就像在大海中尋找針一樣。即使找到了有潛力的分子，還需要經過漫長的最佳化過程。更重要的是，現有的 AI 輔助方法往往過於專一，缺乏靈活性。因此，能否找到一種更靈活、更高效的方法，正成為業界和學術界共同關注的焦點。
技術創新：SE(3)- 等變擴散模型的工作原理
DiffSBDD 的核心創新在於將 SE(3)- 等變擴散模型引入結構導向的藥物設計中。該方法將藥物設計轉化為一個三維條件生成問題，透過引入 SE(3)- 等變性來處理分子系統中的自然對稱性，包括旋轉和平移，但特意排除了不可疊加的轉換。
這種設計選擇源於廣泛研究的藥物立體化學案例。如抗抑鬱藥 citalopram（圖1e）具有兩種對映異構體，但只有S型具有所需的治療效果。這種異構體間的差異只能透過反射敏感的模型來檢測，證明了 SE(3)- 等變性在手性藥物設計中的重要性。從這一原理可見，分子立體結構的細微差異對藥效影響巨大，正是 DiffSBDD 發力之處。
DiffSBDD的工作流程可分為兩個主要階段：
訓練階段
在訓練過程中，擴散過程 q 對原始原子點雲進行噪聲處理，生成不同時間步長的噪聲版本。神經網路模型學習近似這個逆過程，以目標蛋白質結構作為條件。一旦訓練完成，初始噪聲點雲從高斯分佈中取樣，並使用學習的轉移機率逐步去噪。最後在生成過程末尾新增共價鍵。完成上述訓練後，系統便能為後續的條件生成打下堅實基礎，讓分子去噪過程更加精準。
條件生成階段
針對蛋白質口袋的 3D 生成模型，研究團隊提出了兩種不同方法：
1、DiffSBDD-cond: 在去噪過程中保持蛋白質口袋環境不變。
2、DiffSBDD-joint: 先學習配體-口袋對的聯合分佈，推理時再引入目標口袋資訊。
兩種方法在CrossDocked和Binding MOAD測試集上均表現優異，生成的分子具有與參考分子相當或更好的結合得分。以人類受體(PDB:6c0b)為例，模型能夠將原本類藥性較差(QED=0.36)的長鏈脂肪酸最佳化為具有更好藥物特性(QED=0.87)的分子，透過合理設計芳香環和可旋轉鍵實現了更優的結合構象和熵貢獻。
圖 2：評估分散式學習能力和生成的例項。（來源：論文）
DiffSBDD 的多功能分子設計能力
DiffSBDD 展現出在藥物研發中的通用性和靈活性，無需為每個具體任務重新訓練模型就能勝任多項關鍵任務。正是在這些多樣化場景中的成功應用，印證了它作為“通用分子設計平臺”的潛力。
分子結構設計能力
在分子片段任務中，DiffSBDD 展示了多樣的設計能力。模型能以給定片段為基礎構建完整藥物分子，同時可以保留關鍵功能團並重新設計分子骨架。一個典型案例是激酶抑制劑（PDB 編號 2gm1）的重設計，模型在保持結合活性的同時成功重構了分子骨架。在片段合併方面，研究團隊展示了將 SARS-CoV-2 Nsp3 蛋白的兩個片段（PDB 編號 5rsw 和 5rue）成功整合的實驗。
圖 3：分子著色結果。（來源：論文）
選擇性最佳化與多屬性調控
在激酶抑制劑最佳化的案例中，DiffSBDD 展示了其多目標最佳化能力。模型透過五輪最佳化，將分子對目標激酶 BIKE（PDB 編號 4w9w）的結合得分從 -7.2 提升至 -13.9，同時降低了對非目標激酶 MPSK1（PDB 編號 2buj）的結合傾向，從 -10.8 降低至 -8.7。除了選擇性最佳化外，模型還能同時調控多個藥物屬性，包括類藥性（QED，從 0.35 提升至 0.54）、合成可行性（SA score）、結合親和力（Vina score）等關鍵物理化學性質。
這種多功能性源於模型的兩個關鍵創新：首先是其通用性，一個預訓練模型即可應用於廣泛的問題範圍；其次是設計約束的靈活性，能夠同時處理現成屬性最佳化、顯式負向設計和部分分子設計等多種任務。如原文所述「While we provide empirical results for only our model, the methodology can be readily used in combination with other recently published diffusion models for small-molecule design」這種方法學的普適性為藥物研發提供了新的可能性。
圖 4：使用 DiffSBDD 進行分子最佳化的結果。（來源：論文）
侷限性與未來展望
儘管 DiffSBDD 展現出強大的藥物設計潛力，研究團隊也坦言仍面臨挑戰：純從頭設計（de novo design）難度較大，常因樣品質量和可合成性受限而阻礙實驗驗證。研究表明，在真實亞結構（如片段或支架）範圍內進行設計往往成效更佳，並可藉助保留先前合成分子的關鍵片段來簡化化學合成和測試。
與以往針對特定任務訓練的專用模型不同，DiffSBDD 透過修改取樣過程即可勝任多項子任務，只需持續最佳化主模型的分佈學習和樣本質量便能整體提升效能。隨著這項技術不斷成熟，我們或許正邁向更智慧化、個性化的藥物研發時代，藉由其靈活探索分子空間的能力，為精準醫療開啟新的大門。
論文連結：https://www.nature.com/articles/s43588-024-00737-x