抗體（粉色）與流感病毒蛋白（黃色）結合（藝術構思）。（來源：Juan Gaertner/Science Photo Library）
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改進的蛋白質設計工具可以更輕鬆地解決具有挑戰性的藥物靶點，但 AI 抗體距離進入臨床還有很長的路要走。
華盛頓大學 David Baker 團隊最新研究又來了。
Baker 團隊對其去年釋出的 AI 工具 RFdiffusion 進行了改進。
首次使用生成式 AI 來幫助他們製造全新的抗體。
將 AI 引導的蛋白質設計引入價值數千億美元的治療性抗體市場。
共同作者、華盛頓大學計算生物化學家 Joseph Watson 表示，「這是原理驗證工作，但他希望這一初步成功將為一鍵設計抗體藥物鋪平道路。這感覺像是一個具有里程碑意義的時刻。」
英國牛津大學免疫資訊學家 Charlotte Deane 表示，「這是一項非常有前途的研究」，它代表了應用 AI 蛋白質設計工具製造新抗體的重要一步。
相關研究以「Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies」為題，於 3 月 18 日釋出在預印平臺 bioRxiv 上。
論文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.14.585103v1
抗體是蛋白質療法的主要類別，目前全球有超過 160 種抗體療法獲得許可，預計未來五年市場價值將達到 4450 億美元。
儘管製藥界產生了巨大的興趣，但治療性抗體的開發仍然依賴於動物免疫或抗體庫篩選來識別與所需靶點結合的候選分子。這些方法費力、耗時，並且可能無法產生與治療相關表位相互作用的抗體。
研究合著者、華盛頓大學計算生物化學家 Nathaniel Bennett 表示， AI 工具可以縮短這些昂貴的工作，有可能「使抗體設計能力民主化。十年後，這就是我們設計抗體的方式。」
製造微型蛋白質
Bennett 和他的同事使用了他們團隊去年釋出的人工智慧工具 RFdiffusion，該工具有助於改變蛋白質設計。
RFdiffusion 允許研究人員設計出能夠與另一種選擇蛋白質緊密結合的微型蛋白質。但這些定製蛋白質與抗體沒有相似之處，抗體透過 floppy loops 識別靶標，而事實證明，用人工智慧建模很難。
圖 1：用於抗體設計的 RFdiffusion 概述。（來源：論文）
為了克服這個問題，David Baker 團隊對 RFdiffusion 進行了改進。
該工具基於神經網路，類似於 Midjourney 和 DALL·E 等影像生成人工智慧所使用的神經網路。
該團隊透過訓練成千上萬的實驗確定的抗體結構，以及其他類似抗體相互作用的現例項子，對網路進行了微調。
利用這種方法，研究人員設計了數千種抗體，可以識別幾種細菌和病毒蛋白的特定區域（包括 SARS-CoV-2 和流感病毒用來侵入細胞的蛋白）以及癌症藥物靶標。然後，他們在實驗室中製作了一個子集，並測試了這些分子是否可以與正確的靶標結合。
研究證明了微調的 RFdiffusion 網路能夠從頭設計結合使用者指定表位的抗體可變重鏈 (VHH)。
透過實驗確認了四種疾病相關表位的結合物，並且設計的與流感血凝素結合的 VHH 的冷凍電鏡結構在 CDR 環的構型和整體結合姿勢方面幾乎與設計模型相同。
Watson 表示，大約百分之一的抗體設計達到了預期效果，這一成功率低於該團隊目前使用其他型別的人工智慧設計的蛋白質所取得的成功率。研究人員使用冷凍電子顯微鏡技術確定了一種流感抗體的結構，並發現它識別靶標蛋白的預期部分。
圖 2：使用 RFdiffusion 進行抗體設計需要微調。（來源：論文）
早期原理證明
少數公司已經在使用生成式 AI 來幫助開發抗體藥物。Baker 和 Watson 的團隊希望 RFdiffusion 能夠幫助解決已被證明具有挑戰性的藥物靶標，例如 G 蛋白偶聯受體——有助於控制細胞對外部化學物質反應的膜蛋白。
但 RFdiffusion 生產的抗體距離進入臨床還有很長的路要走。確實起作用的設計抗體並沒有特別強烈地與靶標結合。任何用於治療的抗體也需要對其序列進行修飾，以類似於天然的人類抗體，以免引發免疫反應。
這些設計也是所謂的單域抗體，類似於駱駝和鯊魚中發現的抗體，而不是幾乎所有批准的抗體藥物所基於的更復雜的蛋白質。Deane 說，這些型別的抗體更容易設計，也更容易在實驗室中研究，因此首先設計這些抗體是有意義的。「但這並不意味著它是朝著我們需要的各種方法邁出的一步。」
參考內容：https://www.nature.com/articles/d41586-024-00846-7
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