作者 | 莫納什大學鄭伊圳
編輯 | ScienceAI
大語言模型因其展現出類人般的推理、工具使用和問題解決能力而備受矚目，此外，它在化學、生物學等專業領域也展現出深厚的理解能力，進一步提升了其應用價值。
近日，哈佛大學、莫納什大學和格里菲斯大學（Griffith University）組成的研究團隊，發表最新綜述《Large Language Models in Drug Discovery and Development: From Disease Mechanisms to Clinical Trials》。
論文連結：https://arxiv.org/pdf/2409.04481
本文闡述大語言模型可以在理解疾病機制、藥物發現和臨床試驗三個藥物發現的基本階段展現出重要潛力。
圖示：大型語言模型在藥物發現和開發的未來格局。（來源：論文）
首先，本文展示了過去、現在的藥物研發與臨床試驗中的過程並展現了大語言模型（LLMs）未來在這些階段的潛在應用。
理解疾病機制：
- 過去：依賴手動文獻和專利搜尋。
- 現在：除了手動文獻搜尋，還加入了功能基因組學分析。
- 未來：LLMs 將自動識別靶基因，發現生化和藥理學原理。
藥物發現：
- 過去：透過天然產物的發現和隨機篩選進行藥物研發。
- 現在：使用虛擬篩選和基於結構的手動藥物設計。
- 未來：LLMs 將設計新型治療方法，自動生成藥物設計，並自動進行實驗。
臨床試驗：
- 過去和現在：手動匹配病人與試驗、設計臨床試驗以及收集臨床試驗資料。
- 未來：LLMs 將自動進行病人匹配、試驗設計，並預測試驗結果。
大語言模型的分類
圖示：大語言模型的兩種主要正規化。（來源：論文）
本文將大語言模型分為兩類: 科學大語言模型（Scientific Language Model）和一般大語言模型（General Language Model）。兩者的對比和差異如下:
科學大語言模型：
- 領域：涉及化學（分子）、生物學（蛋白質、基因）等專門領域。
- 訓練資料：包括化學中的 SMILES、IUPAC 序列，蛋白質的 FASTA 序列，基因的 FASTA 序列等。
- 任務解決能力：能夠處理分子、蛋白質、基因相關的任務，如逆合成規劃、反應預測、分子設計、蛋白質結構預測、基因網路分析等。
- 工具型使用：作為工具，透過獲取任務所需資訊，生成預測結果（如蛋白質-配體結合親和力評分）。
通用語言模型：
- 領域：基於更廣泛的文字資料，如書籍、網際網路、社交媒體等。
- 訓練資料：包括書籍、問答網站、社交媒體、百科等來源。
- 人類式能力：具備理解背景知識、推理、角色扮演（如化學家）、規劃、使用工具和資訊檢索等能力。
- 助手型使用：可以像助手一樣與使用者互動，回答問題、解釋複雜概念並幫助使用者完成任務。
大語言模型在理解疾病機制中的作用
圖示：瞭解疾病機制。這張圖表分為兩部分，左邊展示了疾病研究的關鍵流程，右邊展示了大語言模型（LLM）在這些流程中的具體應用領域。（來源：論文）
疾病研究流程
1.臨床分型（Clinical Sub-typing）：
透過多組學資料的收集（如基因、蛋白質、代謝組等），結合臨床分析和倫理法規要求，對疾病進行分型。目的是更好地理解疾病的異質性，從而為後續的靶點發現打下基礎。
2.靶點-疾病關聯（Target-Disease Linkage）：
透過基因表達譜分析、多通路分析等方法，結合實驗工具（如 CRISPR-Cas9、RNA 干擾等），尋找並驗證疾病與潛在治療靶點的關聯性。這一步對於藥物開發至關重要。
3.靶點驗證（Target Validation）：
驗證靶點的安全性與可行性，評估其藥物開發潛力。涉及靶點安全、藥物可及性（Drugability）和測試可行性。靶點的作用機制（如激動劑、拮抗劑、調節劑等）也會在這一階段進行確認，從而選擇合適的治療方式，如蛋白質、小分子或RNA治療。
LLM 的應用領域
1.基因組分析（Genomics Analysis）：
LLM 可以幫助預測基因變異、啟動子區域、轉錄因子結合位點等資訊，從而幫助科研人員在基因組層面理解疾病機制。
2.轉錄組分析（Transcriptomics Analysis）：
LLM 可以處理 mRNA 表達分析、基因網路分析等複雜資料，輔助研究人員挖掘重要的轉錄組資訊，瞭解基因的調控模式和表達差異。
3.蛋白質靶點分析（Protein Target Analysis）：
LLM 能夠預測蛋白質結構、功能註釋、蛋白質間相互作用以及配體結合位點等資訊，幫助科研人員選擇潛在的藥物靶點。
4.疾病通路分析（Disease Pathway Analysis）：
LLM 在疾病通路分析中能夠分析蛋白質與疾病之間的複雜相互作用，識別潛在的治療靶點和干預途徑，從而加速藥物開發過程。
5.輔助功能（Assistance）：
LLM 還可以提供知識發現、資訊檢索等輔助功能，幫助科研人員快速獲取相關資訊，加快研究程序。
大語言模型在藥物發現中的作用
圖示：藥物發現。這張圖分為兩部分，左邊展示了藥物發現的過程，右邊展示了大語言模型（LLM）在藥物發現各階段的具體應用。（來源：論文）
藥物發現過程
1.藥物型別選擇：
科學家可以選擇不同的治療方式，包括蛋白質、小分子藥物和 RNA。該圖以小分子藥物為例，展示了它們在藥物開發中的應用。
2.藥物發現流程：
- 命中識別（Hit Identification）：透過篩選大量化合物，找到與靶點有初步反應的分子。
- 命中到先導（Hit to Lead）：進一步最佳化這些初步命中分子，以提高其與靶點的結合能力。
- 先導最佳化（Lead Optimization）：對先導化合物進行結構改造，增強其療效和藥物特性。
- 臨床前研究（Pre-clinical）：在進入臨床試驗前，評估候選藥物的安全性和有效性。
- 藥物候選物（Drug Candidates）：透過上述流程，產生最終可供臨床試驗的候選藥物。
LLM 的應用領域
1.化學領域（Chemistry）：
LLM 可以用於化學機器人自動化合成、逆合成規劃和反應預測等任務，幫助化學家加速化合物的發現。
2.計算機模擬（In Silico Simulation）：
LLM 能夠進行分子生成、蛋白質生成和蛋白質-配體相互作用預測，從而加快虛擬藥物篩選過程。
3.ADMET預測：
LLM 能夠預測候選藥物的藥代動力學（Pharmacokinetics）、毒性（Toxicity）和理化性質（Physicochemical Properties），幫助評估藥物在人體中的行為。
4.先導最佳化（Lead Optimization）：
LLM 能夠透過最佳化分子結構和蛋白質相互作用，幫助改進候選化合物的療效和安全性。
5.輔助功能（Assistance）：
LLM 還可以提供資訊檢索和知識解釋，幫助研究人員快速獲取所需資訊，提升藥物開發的效率。
大語言模型在臨床試驗中的作用
圖示：臨床試驗。這張圖表左側展示了臨床試驗的不同階段，右側展示了大語言模型（LLM）在這些階段中的應用。（來源：論文）
臨床試驗階段
1.第一階段（Phase 1）：
主要測試藥物的安全性和最佳劑量水平。通常在 15 到 50 名健康志願者中進行。
2.第二階段（Phase 2）：
探索藥物的有效性以及可能的副作用，參與人數通常少於 100 人。
3.第三階段（Phase 3）：
將新治療與現有治療進行比較，驗證新藥物的效果，通常有超過 100 人參與。
4.第四階段（Phase 4）：
藥物獲批後，評估其長期效果，通常有超過 1000 名參與者。
LLM 的應用領域
1.臨床實踐（Clinical Practice）：
- ICD 編碼：幫助生成和最佳化疾病分類編碼。
- 病人-試驗匹配：透過分析患者特徵，自動匹配合適的臨床試驗。
- 臨床試驗預測：預測臨床試驗的成功率和結果。
- 臨床試驗規劃：協助研究人員制定有效的臨床試驗計劃。
2.患者結果（Patient Results）：
患者結果預測：根據現有資料預測患者治療的效果。
3.輔助功能（Assistance）：
- 檔案撰寫：幫助生成臨床試驗相關檔案和報告。
- 資訊檢索：快速查詢和整理與試驗相關的資訊。
- 知識解釋：對複雜的醫學或藥物資訊進行解釋，方便研究人員和醫生理解。
成熟度評估: 大語言模型在藥物研發的應用
圖示：下游任務中的 LLM 成熟度評估。這張圖表展示了兩種型別的大語言模型的應用成熟度：科學大語言模型（Specialized LMs）和一般大語言模型（General LMs），分別在理解疾病機制、藥物發現和臨床試驗中的應用情況。應用成熟度分為四個等級：新生期、進展期、成熟期以及不適用（N/A)。（來源：論文）
不適用（Not Applicable）：
該類大語言模型（LLM）的應用不適合或與給定的下游任務無關。在這種情況下，LLM的正規化不被認為是有效或相關的工具。
新生期（Nascent）：
該類大語言模型的正規化已被初步應用於任務，通常是在計算機模擬環境（in silico）中，但缺乏透過實際實驗驗證的支援。此階段的應用更多是理論上的或初步探索，尚未經過現實場景中的測試。
進展期（Advanced）：
該類大語言模型的應用已經超越了理論，經過了實際場景中的實驗驗證。這些實驗結果表明，LLM 在現實中可以在特定的任務中起到一定的作用，但可能還未廣泛部署。
成熟期（Matured）：
該類大語言模型的應用已被整合到實際的工作環境中，如醫院或製藥公司，且有明確證據表明其在這些環境中的有效性和實用性。在這個階段，LLM 已被廣泛使用，併產生了顯著的實際成果。
理解疾病機制（Understanding Diseases Mechanism）
基因組分析（Genomics Analysis）、轉錄組分析（Transcriptomics Analysis）、蛋白質靶點分析（Protein-target Analysis）、疾病通路分析（Disease-pathway Analysis）：
- 基因組分析（Genomics Analysis）、轉錄組分析（Transcriptomics Analysis）主要還處於早期。
- 蛋白質靶點分析（Protein-target Analysis）、疾病通路分析（Disease-pathway Analysis）已經處於較為成熟的階段。
藥物發現（Drug Discovery)
化學實驗（Chemistry Experiment）、計算機模擬（In-silico Simulation）、ADMET 預測（ADMET Prediction）、先導最佳化（Lead Optimization）：
兩種模型在藥物發現的各個環節中的成熟度也大多為進展期。其中，計算機模擬和ADMET預測的進展較快，有潛力進一步推動藥物開發。
臨床試驗（Clinical Trial）
臨床試驗實踐（Clinical Trial Practice）、患者結果預測（Patient Outcome Prediction）
大語言模型在這些任務上都已經被實際應用。
未來方向
未來大語言模型（LLM）在藥物發現和開發中的應用方向集中在九個關鍵領域的改進上。
首先，需要加強LLM對生物學知識的整合，包括對分子生成、臨床試驗資料以及科學術語的準確理解和操作。
其次，需要解決倫理、隱私及模型誤用的問題，確保資料的安全性並防止潛在的濫用。
此外，還需關注公平性和偏見問題，避免模型在不同群體中的不平等表現。
其他方面的改進包括解決 LLM 生成虛假資訊（即「幻覺」）的挑戰，提升多模態處理能力，擴充套件上下文視窗以應對海量生物資料，以及增強對時空資料的理解，特別是在分子動力學模擬等領域。
最後，整合專業化 LLM 和通用 LLM 的能力，以實現更精確的科學任務處理與廣泛的使用者互動，推動藥物研發的自動化與高效化。