在與各種奇奇怪怪的病原體感染對抗的過程中，免疫系統是公認的主力。
人體受感染時第一個症狀通常是發燒，同時還伴有冷得發抖、食慾不振、疲勞等身體不適。而有研究表明，這些生理和行為上的變化，實際上是在幫助免疫系統消除外來病原體、提高個人生存率[1,2]。
那麼，人體指揮部——大腦在這場較量中，又參與了哪些決策呢？
近日，一篇發表於《自然》期刊上的文章為我們揭示，大腦神經元作為一個高階控制中心，在面對外來病原體感染時，能夠與免疫系統實現“實時戰術交流”，並且與發燒等常見症狀密不可分[1]。
來自美國哈佛大學的莊小威、Catherine Dulac以及她們的同事新發現一組下丘腦神經元，這些神經元能夠檢測到由感染觸發的免疫訊號，並調控一系列下游神經迴路，從而引發體溫升高、怕冷、食慾不振等症狀。
論文首頁截圖
一提起下丘腦，不得不說它的“平衡”功能。下丘腦不僅掌控著身體平衡，還與體溫、內分泌、進食等健康狀態的穩態維持密切相關。
然而，目前還不清楚，面對外來病原體感染時下丘腦會做出哪些反抗。於是，莊小威、Catherine Dulac及其同事展開此次研究。
他們通過給小鼠注射致病性細菌的細胞壁成分——脂多糖（LPS）來模擬病毒感染，誘導小鼠的炎症反應。
結果發現，與對照組相比，受感染小鼠的下丘腦腹內側視前區（VMPO）有部分神經元（稱為VMPOLPS）被高度啟用，且屬於抑制性神經元。值得注意的是，這一片區域緊挨著能夠與外周免疫系統進行訊號交流的血腦屏障。
給小鼠注射脂多糖後，小鼠體溫升高，部分腦區被啟用
接下來，研究者們利用單細胞核RNA測序（snRNA-seq）、多路抗錯熒光原位雜交（MERFISH，由莊小威團隊開發的一種空間轉錄組技術[3]），從VMPO腦區的16430個細胞中，找到了32個在感染過程中被高度啟用的神經元以及星形膠質細胞、小膠質細胞等非神經元，並鑑定其表達的特定遺傳標記。
除此之外，他們還發現，當脂多糖引發小鼠體內感染時，免疫訊號分子PTGS2（別名COX-2）、IL-1β、CCL2的水平在VMPO腦區附近顯著提高。而碰巧，VMPOLPS神經元上存在這三種免疫訊號的相應受體。
a-c：三種免疫訊號分子水平提高；d-i：相應配體可在VMPOLPS神經元上檢測到
進一步研究表明，這些免疫訊號分子是由VMPOLPS神經元附近的膠質細胞、血腦屏障所釋放，並通過旁分泌訊號機制來啟用VMPOLPS神經元。
具體來看，當注射脂多糖時，免疫系統檢測到外來病原體感染並“通知”血腦屏障，血腦屏障細胞被啟用後釋放初始的免疫訊號，隨後這一訊號被膠質細胞放大。PGE2、IL-1β、CCL2分子與VMPOLPS神經元上的相應受體互作後，便通過增強突觸囊泡釋放來啟用VMPOLPS神經元。
而且，VMPOLPS神經元由於緊挨著血腦屏障，因此能夠敏銳地察覺到外周免疫系統的變化。
感染期間，血腦屏障通過旁分泌訊號機制來調控VMPOLPS神經元
既然確定了VMPOLPS神經元會與免疫系統進行戰術交流，研究者們便運用化學遺傳學和光遺傳學的技術來啟用或沉默特定神經元，從而觀察VMPOLPS神經元在感染期間究竟幹了哪些大事。
結果發現，VMPOLPS神經元果真是感染期間發燒症狀的“始作俑者”。
當選擇性啟用小鼠的 VMPOLPS神經元時，小鼠則會出現與感染時相似的症狀，包括髮燒、食慾下降、怕冷。相比之下，一旦切除VMPOLPS神經元，即使在注射脂多糖感染的情況下，小鼠也不會出現這一系列“病樣”；同時，VMPOLPS神經元的缺失，對小鼠的正常體溫維持也不會造成任何影響。
選擇性去除VMPOLPS神經元時，再注射脂多糖就不會有體溫升高的表現
另外，在此過程中研究者們還發現，這群VMPOLPS神經元具有異質性。雖然都與感染時小鼠身體發熱的症狀相關，但具體來看，有的VMPOLPS神經元只控制食慾，而有的只控制尋求溫暖的行為（即怕冷症狀）；而能夠食慾、怕冷“兩手抓”的VMPOLPS神經元佔少數。
為破解VMPOLPS神經元的工作機制，研究者們利用小鼠模型找到其下游靶點，並用光刺激等方法證實了這些神經元之間存在的神經迴路。
結果顯示，VMPOLPS神經元可投射到12個腦區，這些腦區與調控壓力、體溫、食慾、睡眠、社交行為等相關。也就是說， 在感染期間，VMPOLPS神經元除了能給體溫“添把火”、抑制食慾，還可能與嗜睡、不愛社交等其它症狀表現相關。
用光遺傳學的方法證實，注射脂多糖感染時，VMPOLPS神經元可投射MnPo、Arc神經元（MnPo：管理體溫；Arc：管理食慾）[2]
總體來說，莊小威、Catherine Dulac及其同事發現，位於下丘腦的VMPOLPS神經元能夠檢測到由感染觸發的免疫訊號，由此直接感知外周免疫狀態。被啟用的VMPOLPS神經元通過多條神經迴路，可誘發小鼠發燒、食慾下降、怕冷等症狀。
研究者們表示，後續將進一步探索VMPOLPS神經元是如何參與調節與疾病相關的其他生理或行為變化，例如疼痛的敏感性增加以及不愛社交等。另一方面，也會把這些在小鼠身上得到的結論在人體內進行驗證[2]。
這樣一來，為何發燒時總會伴隨食慾不振，便解釋得通了！