免疫系統隨著年齡的增長而退化，使老年人感染新冠後往往病情更嚴重，死亡率也更高。但迄今為止，沒有任何臨床可用的藥物能解決這一關鍵風險因素。
近日，在一項新的研究中，來自美國愛荷華大學等研究機構的研究人員發現一種能逆轉免疫衰老（immune aging）的多個方面的口服藥物 –BGE-175（asapiprant）– 能有效防止 COVID-19 小鼠模型的死亡，這表明該藥物有可能用於保護在 COVID-19 大流行病中風險最大的老年患者。相關研究結果於 2022 年 3 月 21 日線上發表在Nature 期刊上，標題為 “Eicosanoid signaling blockade protects middle-aged mice from severe COVID-19”。
在這項新的研究中，90% 接受BGE-175（asapiprant）治療的小鼠存活下來，而所有未接受治療的對照組小鼠死亡。BGE-175 治療在感染兩天後開始，這些小鼠已經出現症狀。
這項研究中使用的小鼠模型密切反映了人類 COVID-19 的病理進展情況。這些作者構建出的 SARS-CoV-2 小鼠適應毒株引起的疾病具有人類 COVID-19 的許多特徵：肺部氣囊積液，免疫細胞廣泛浸潤肺部組織，以及高水平的促炎性細胞因子。
BGE-175 目前正處於 2 期臨床試驗中，以測試它是否能預防因 COVID-19 住院的老年患者的疾病進展和死亡。BGE-175 由 BioAge 實驗室進行臨床開發。
論文共同作者、BioAge 實驗室執行長 Kristen Fortney 博士說，“COVID-19 大流行病已經摧毀了世界各地的老年人口。這篇論文中有希望的臨床前資料顯示，在一種令人信服的人類 COVID-19 模型中，BGE-175 幾乎完全保護老年小鼠免於死亡。通過逆轉與年齡相關的關鍵免疫機制的衰退，BGE-175 可能使老年患者更有效地抵抗這種疾病。”
通過雙重機制逆轉免疫衰老
隨著我們的年齡增長，涉及訊號分子 PGD2 的生化途徑變得更加活躍，在兩個主要方面損害了免疫力。首先，樹突細胞的抗原呈遞細胞遷移的效率降低，減緩了適應性 T 細胞反應和抗體反應。其次，白細胞更積極地滲入受感染的組織，導致破壞性的炎症。因此，老年免疫系統對新的感染反應較慢，而且一旦作出反應，更有可能出現過度反應。
圖片來自 Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04630-3。
BGE-175 通過阻斷 PGD2 與其受體（一種稱為 DP1 的蛋白）之間的相互作用來抑制這一途徑。BioAge 實驗室基於人工智慧的藥物發現平臺將 PGD2-DP1 途徑確定為免疫衰老的關鍵靶標。在這項新的研究中，BGE-175 增加了樹突細胞從肺部向淋巴結的遷移，降低了肺部組織中的中性粒細胞水平，並極大地改善了總體生存率。從 PGD2 途徑活性的角度來看，這種藥物使免疫系統恢復到更年輕的狀態。
與這些接受這種藥物治療的小鼠一樣，經過基因改造後無法合成 PGD2 或缺乏 DP1 的小鼠的病毒載量較低，表現出較少的炎症和組織損傷，並且不容易因病毒感染而死亡，這就證實了 BGE-175 通過 PGD2 途徑發揮作用。
論文共同通訊作者、愛荷華大學微生物學與免疫學教授 Stanley Perlman 博士說，“我們的研究結果清楚地表明，BGE-175 的治療靶標在使衰老的肺部環境有利於最佳免疫功能方面起著關鍵作用，從而對抗免疫衰老。這種藥物在小鼠模型身上的保護作用支援了 BGE-175 校正與年齡有關的免疫力下降的觀點，為在因 COVID-19 住院的老年患者身上進行測試提供了強有力的理由。”
在人類 COVID-19 及其他疾病中的臨床應用
2021 年 3 月啟動的一項 2 期臨床試驗正在測試 BGE-175 是否能預防 COVID-19 住院的老年患者的呼吸衰竭和死亡。由於一些 COVID-19 病例與不受控制的炎症有關，而炎症會增加疾病的嚴重性和發病率，該臨床試驗還將測量 BGE-175 對炎症標誌物水平的影響，以深入瞭解 BGE-175 恢復免疫系統正常調節的能力。
針對 COVID-19 的抗病毒藥物，以及疫苗產生的抗體，都與特定的病毒蛋白結合以發揮其作用，因此，如果 SARS-CoV-2 病毒繼續變異，它們可能會失去療效，正如已經觀察到的高傳染性的 Omicron 變體。
由於 BGE-175 靶向宿主的免疫系統，而不是入侵的 SARS-CoV-2，因此它有可能對能夠抵抗抗病毒藥物或逃避疫苗免疫的新病毒株保持療效。同樣，由於這種藥物的作用機制不是針對 COVID-19 的，它可能幫助老年患者抵禦其他病毒。與此相一致的是，在這項新的研究中，BGE-175 防止了冠狀病毒 SARS-CoV 的致死性，這種冠狀病毒與 SARS-CoV-2 一樣，也會在老年動物身上引起更嚴重的疾病。
巴克老齡化研究所總裁兼執行長 Eric Verdin 博士（未參與這項新的研究）說，“正常運作的免疫系統是我們對任何病毒的第一道防線，我們知道與年齡相關的免疫異常使老年人的死亡和 COVID-19 的併發症的風險大大增加。靶向年齡相關途徑的新療法，特別是那些涉及免疫的途徑，將為減少 COVID-19 以及其他過度傷害老年人的感染造成的死亡和殘疾負擔提供重要工具。”
在這項 2 期臨床試驗取得積極結果之前，BioAge 實驗室打算為 BGE-175 尋求廣泛的臨床應用，包括流感和病毒性肺炎等疾病。
參考資料：
Lok-Yin Roy Wong et al. Eicosanoid signaling blockade protects middle-aged mice from severe COVID-19. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04630-3.