逆轉錄轉座子是炎症和衰老疾病的主要原因？

banq發表於2024-12-27
原文網址 : https://www.jdon.com/76771.html


《自然》雜誌上的一篇文章：“逆轉錄轉座因子在衰老和年齡相關疾病中的作用”。

逆轉錄轉座因子RTEs是一類可以在基因組中“跳躍”的DNA序列，它們透過轉錄成RNA並逆轉錄回DNA的方式進行復制。

  • 這些因子在人類基因組中非常豐富，佔據了大約一半的DNA。
  • 它們不僅可以影響基因表達，還可以透過插入突變影響基因功能，與多種疾病的發生發展有關。

隨著年齡的增長，逆轉錄轉座因子RTEs的活性增加，可能會導致基因組不穩定性增加，進而促進衰老和相關疾病的發生。例如，一些研究表明：

  • RTEs的啟用與神經退行性疾病、心血管疾病和癌症等年齡相關疾病的發生有關。
  • 此外，RTEs的啟用還可能引發宿主的免疫反應，導致慢性炎症，這也是衰老的一個特徵。

越來越多的科學家認為逆轉錄轉座子是炎症和衰老疾病的主要原因？
逆轉錄轉座子是一類“自私的基因元件”，它們可以透過“複製和貼上”的機制將自身複製到基因組的不同位置。這些元件在基因組中普遍存在，例如人類基因組中大約有 45% 的序列是由轉座元件衍生而來。最常見的逆轉錄轉座子是 LINE-1 和 SINE 等。

自生命誕生以來，逆轉錄轉座子就一直與其宿主基因組共同進化。這種關係在很大程度上是競爭性的，轉座子獲得了“垃圾 DNA”和“分子寄生蟲”等綽號。

1、DNA 損傷與基因組不穩定性
逆轉錄轉座子的活躍性可能導致 DNA 斷裂 和 基因組不穩定性，這與細胞衰老（Senescence）和癌症的發展密切相關。

2、炎症反應的啟動
在衰老細胞中，逆轉錄轉座子可能脫離正常的基因組抑制機制（例如，表觀遺傳抑制），變得活躍並被轉錄和翻譯。這些轉錄產物可能被細胞識別為“外來病毒”，從而透過 cGAS-STING 通路 或 干擾素訊號通路 啟用 固有免疫系統，導致慢性炎症（也被稱為“炎症衰老”或 inflammaging）。

逆轉錄轉座子（如 LINE-1 和 SINE 元件）是基因組中潛在的不穩定因素：

  • 它們透過“複製貼上”的機制增加複製數，可能導致 DNA 損傷、基因組不穩定性 和 異常基因表達。
  • 在衰老過程中，**表觀遺傳抑制（如 DNA 甲基化和組蛋白修飾）**逐漸減弱，導致逆轉錄轉座子的活躍性增加。
  • 啟用的逆轉錄轉座子可能誘發 炎症反應 和 衰老相關疾病，如神經退行性疾病和代謝紊亂。


研究表明，透過抑制逆轉錄轉座子的活性，可能有助於延緩衰老和減少慢性炎症：

  • 逆轉錄酶抑制劑：一些藥物（如愛滋病治療中的抗逆轉錄病毒藥物）可以抑制逆轉錄轉座子的複製活性。
  • 表觀遺傳調控：透過增強 DNA 甲基化 或 組蛋白修飾，抑制轉座子的表達。
  • 線粒體功能改善：因為線粒體與炎症密切相關，改善線粒體功能可能間接減少逆轉錄轉座子的啟用。


Sir2/SIRT1 保駕護航作用

  • 在酵母中，Sir2 透過 組蛋白去乙醯化 抑制重複 DNA 的轉錄，維護基因組穩定性和 DNA 的沉默狀態。
  • 在哺乳動物中，透過去乙醯化組蛋白（如 H3K9 和 H4K16），SIRT1 能夠抑制逆轉錄轉座子的轉錄。可抑制重複 DNA 的異常表達，保護基因組完整性，同時調控功能基因的表達。
  • 這一作用可以防止逆轉錄轉座子插入新的基因組位置，避免 DNA 損傷和炎症訊號的啟用。

DNA 損傷修復：

  • 當 DNA 損傷發生時，SIRT1 會從逆轉錄轉座子區域重新定位到斷裂位點，促進 非同源末端連線（NHEJ） 或 同源重組修復（HR）。
  • 這種重新定位可能暫時減少逆轉錄轉座子的抑制，增加其活躍性。

隨著衰老：

  • SIRT1 的表達和活性可能下降（因 NAD⁺ 水平減少或其他因素），削弱對逆轉錄轉座子的抑制作用。
  • 逆轉錄轉座子的轉錄增加可能觸發 cGAS-STING 通路，啟動慢性炎症。
  • SIRT1 的這種動態失衡成為 基因組不穩定性 和 炎症衰老（inflammaging） 的重要因素。

抗衰老的潛在策略
基於 SIRT1 和逆轉錄轉座子的關係，以下策略可能用於延緩衰老和相關疾病：

  • 提升 SIRT1 活性：使用 SIRT1 激動劑（如白藜蘆醇、NAD⁺ 前體）來增強其功能。
  • 抑制逆轉錄轉座子：使用 逆轉錄酶抑制劑（如逆轉錄病毒藥物，下文提到）降低其轉錄和插入活性。
  • 保護 NAD⁺ 水平：透過補充 NAD⁺ 或減少其消耗，間接維持 SIRT1 活性。
  • 增強 DNA 修復能力：改善 DNA 損傷響應機制，以減少 SIRT1 從逆轉錄轉座子區域的重新定位。

2024年12月26日新證據表明（https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01155-3）：
稱為逆轉錄轉座子的跳躍表達會耗盡幹細胞、並導致脫髮。

  • 研究人員刪除了小鼠中一個名為SETDB 1的基因（一種阻止逆轉錄轉座子啟用的阻遏物），SETDB1 消融會導致內源性逆轉錄病毒（ERV，一種逆轉錄轉座子）重新啟用和病毒樣顆粒組裝，從而導致脫髮和幹細胞衰竭，但可透過抗病毒藥物逆轉。
  • 透過給小鼠服用抗逆轉錄病毒藥物，即用於HIV患者的核苷逆轉錄酶抑制劑（NRTI）：替諾福韋（100 mg/kg）恩曲他濱（60 mg/kg）每日給藥。服用這些藥物（ART）和抗炎藥（抗TNF）的有一些最大的DNA年齡降低了，代表年輕了。

使用電子顯微鏡，他們觀察到細胞內分泌的病毒樣顆粒，這些顆粒可能會感染鄰近的細胞：

  • 在SETDB 1基因敲除小鼠的皮膚中，ERV佔總mRNA的1.7%，
  • 比野生型（沒有刪除SETDB 1基因）小鼠增加了10倍。

總之，該研究證明了 ERV* 一種逆轉錄轉座子）沉默與幹細胞活性有關，並且對成人毛髮再生至關重要。

 

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