2019年11月6日，PathAI宣佈完成1500萬美元B+輪融資，而今年4月也剛完成6000萬美元B輪融資。本次融資由LabCorp領投，默克全球健康創新基金（Merck GHIF）和百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）跟投。此次融資資金將被用於擴大人工智慧診療技術的臨床應用，並加強公司團隊的臨床開發能力。PathAI將繼續專注癌症治療領域，為患者提供新的療法。
PathAI成立於2016年，專注於開發AI驅動的病理學研究工具，利用人工智慧改進癌症診斷技術。自成立以來，PathAI的獲投總額已超過9000萬美元。整個AI+病理在2019也迎來了投資熱潮，截止11月，融資事件數已經達到14起，比2018年增加27%。
對於數字病理行業來說，11月6日或許是個黃道吉日。也是在這一天，AI+數字病理的代表企業Proscia的Concentriq Dx解決方案也透過了歐盟CE認證。
不僅如此，美國數字病理學初創公司Paige.AI旗下利用AI診斷癌症的平臺在今年3月剛剛獲得了FDA授予的“突破性裝置”稱號。
這一切都顯示，數字病理在最近迎來了一個春天。動脈網也對這一領域的最新進展進行了整理。
從病理到數字病理，再到AI+數字病理
病理學被“現代醫學之父”威廉·奧斯勒稱為“醫學之本”，而病理醫生被認為是“醫生的醫生”。病理學的含金量自然不言而喻，其診斷的準確與否直接影響患者的健康和命運。
數字病理（Digital Pathology）是指將計算機和網路應用於病理學領域，將現代數字系統與傳統光學放大裝置有機結合的技術。它透過全自動顯微鏡或光學放大系統掃描採集得到高分辨數字影像，再應用計算機對得到的影像自動進行高精度多視野無縫隙拼接和處理，獲得優質的視覺化資料，以應用於病理學的各個領域。
圖片來自《J Pathol Inform》
利用高通量的自動化數字病理掃描器可以在明亮的視野或熒光條件下以與顯微鏡相當的放大倍數捕獲整個玻璃載玻片，也可以使用專用的數字病理軟體透過網路共享數字切片。自動化的影像分析工具也可用於協助組織切片內生物標誌物表達的解釋和定量。
數字病理的歷史可以追溯到100年前，當時首次使用專用裝置將顯微鏡下的影像捕獲到膠片上。將顯微鏡影像傳輸到遠端裝置的電子病理也已經存在了將近50年——1965年，Prewitt和Mendelsohn將顯微鏡下的光學影像進行掃描，並以數字化方式重建出來。不過，當時的數字顯微鏡價格高達30萬美元，且需要差不多一天的時間才能掃描完一張玻片，幾乎不具有太多的實用性。
直到過去十年，隨著全切片成像（WSI，Whole Slide Image）技術、軟體介面及網路的進步，數字病理學才開始經歷真正的數字化轉變，被完全整合到病理學工作流程中。相較以往，數字病理為病理醫生提供了清晰度更高、具有一致性且更易操作的影像，使他們能夠快速透過遠端參與評估和協作，從而提高效率和生產率。
全切片成像是數字病理中的重要一環。當前用於全切片成像資料管理的軟體系統和方法來自上世紀九十年代，其最初的動機是分析、視覺化及查詢衛星遙測獲得的超大規模資料。利用這一軟體系統，由衛星採集的超大規模原始資料可與合適的地理空間區域關聯，與空間有關的資料可加以彙總並可生成有用的資料。
在此背景下，當時還在馬里蘭大學帕克分校的Saltz博士帶領的小組研發出活動資料儲存庫系統（ADR，Active Data Repository），可以最佳化儲存，從而對超大規模的多維資料進行聯合檢索和處理。這項成果獲得了美國國家科學基金會大挑戰獎。
此時，杜克大學病理學主席Sal Pizzo正在考慮在解剖病理學中使用計算機來替代顯微鏡。在與Sal Pizzo討論後，Saltz博士意識到這項用於處理地球遙測資料的技術也可以用於處理病理學中全切片成像生成的超大規模資料集。這也為接下來虛擬顯微鏡的研發奠定了基礎。
1996年，Saltz博士開始虛擬顯微鏡的研究專案時，全切片掃描器還沒有問世。只能透過將顯微鏡掃描獲得的成像一片片拼接起來。雖然James Bacus在1994年便開始設計全切片成像病理掃描器，但直到1997年，他創立的BLI（Bacus Laboratoties Inc.）才釋出了第一臺全切片成像病理掃描器。
2006年，奧林巴斯宣佈收購BLI，將奧林巴斯在顯微鏡硬體上的專長與BLI賴以成名的全切片成像虛擬顯微鏡技術相結合，打造出了實驗室急需的一站式成像方案。
另外一家值得一提的公司是InterScope Technologies，它在1998年由Michael Becich博士等人與匹茲堡大學醫學中心合建。在多次併購後，最終在2007年被卡爾·蔡司收入囊中。
如今的全切片成像系統已經成為了光學器件、機器人和計算機的集大成者。這類裝置通常包括帶有一個或多個物鏡的顯微鏡、用於掃描獲取顯微鏡成像的數位相機或機器人、包括顯示器在內的工作站以及許多其他部件。
儘管全切片成像技術的進展很快，但在臨床實踐中採用全切片成像技術的速度相對慢很多。技術、文化、金融以及監管等多方面因素是造成這一局面的主要原因。尤其在監管上，FDA將AI輔助診斷劃為Ⅲ類裝置，意味著這類產品需要經過嚴格的臨床程式才可獲批。
圖片來自《Nature》
一直到2017年4月，飛利浦用於外科病理學初步診斷的IntelliSite Pathology Solution才成為首款獲得FDA證的全切片成像整體系統。這也為其他創新性病理裝置透過FDA認證鋪平了道路。越來越多的病理機構開始考慮更換裝置，快速增長的市場使得越來越多的AI公司開始嘗試用AI來重構數字病理。
在公開的報導中，全切片數字成像的首次應用起於2018年Mukhopadhyay等人的一項實驗，他對全切片數字成像和常規顯微鏡的診斷效能進行了首次大規模的盲測比較。這次實驗包括來自1,992名不同腫瘤型別的患者的標本，由16名外科病理學家分別透過全切片數字成像和傳統顯微鏡進行盲測比對。測試表明，全切片數字成像的主要診斷效能不遜於傳統基於顯微鏡的方法。
值得一提的是，全切片成像技術也促進了通用歸檔技術（VNA，Vendor-Neutral Archive，也被翻譯為供應商中立歸檔）的發展。這項技術為醫用影像的儲存歸檔提供了標準的介面和格式，即使這些影像來自不同品牌的成像系統。
這就使得使用者可以透過VNA來輕鬆訪問不同品牌的PACS（Picture Archiving and Communication Systems）系統。在以往，不同品牌的PACS具有各自獨特的格式和介面，彼此之間無法相容，需要進行繁瑣的轉換才可以訪問。
因為商業利益的原因，各個品牌傾向於打造封閉式的生態，使用獨有的協議和介面，這也導致了醫療機構中的一個個“資料孤島”。
儘管VNA理論上可以相容所有醫療影像介面和格式，但實際的情況與理想中還有一些差距。目前，仍然沒有任何VNA可以處理所有的影像格式型別對接所有的影像系統介面並處理影像格式。與此同時，VNA的定義仍然存在一些爭議，在有的圈子裡，VNA被認為與PACS相當。
無論如何，隨著越來越多的企業開始相容VNA，它的未來還是相當值得期待的。
AI將重構數字病理
儘管數字病理在過去十年有了明顯的進步，成像速度、質量以及使用便利都有了巨大的提高，但最終診斷依然需要病理醫生的判斷。這本身就是一個巨大的問題。
根據相關統計，目前我國有執照的病理科醫生接近1萬人。按照國家衛健委每100張病床配備1至2名病理科醫師的配置要求計算，病理醫生缺口高達9萬人。無疑，每個病理醫生都承擔了5-10倍的常規工作量，誤診、漏診也就在所難免。
不光是我國，已開發國家同樣遇到了這一難題。根據JAMA Network Open釋出的《Trends in the US and Canadian Pathologist Workforces From 2007 to 2017》一文的統計，2007至2017年間，美國病理醫生的絕對數量從15568人下降到12839人；相對數量也直線下降，每10萬人中病理醫生的數量從5.16人下降到3.94人。根據每年新增癌症病例進行調整後，美國病理醫生的診斷工作量增加41.73%，說明美國病理醫生處於短缺，且短缺程度與日俱增。
制約病理醫生資源發展的因素不僅僅是龐大的工作量，工作壓力大、工作環境差、收入待遇低、培養週期長等因素都嚴重影響了病理教學師資。全世界的病理醫師新生力量呈現“斷崖式”短缺。
病理學主要依賴顯微鏡下人眼的觀察。透過人眼辨識癌細胞，基於其細胞核、細胞質和細胞膜等明顯相似特性（顏色、密度和大小形狀等）及其區域邊界的細微變化特徵進行判斷。在數字切片問世前，醫生需要長期觀察顯微鏡，工作量之大可想而知。
數字切片則是由離散畫素組成的影像，各種特徵可以在顯示器上準確計算出來。這一技術的確大大方便了病理醫生的審片。儘管如此，一張合格的病理玻片最少包含5000個細胞，多則幾萬個細胞。對於病理醫生來說，區別是從顯微鏡上尋找目標轉變為在顯示器上尋找目標，一百步笑五十步而已。
AI技術的引入可以極大程度地解決這個問題。有深度學習支撐的人工智慧能夠以迅速、標準化的方式處理醫學影像，對可疑影像進行勾畫、渲染，並以結構化的語言提出建議。
這些工作精力消耗大，重複性高，而AI不受制於工作性質。實踐證明，在AI的幫助下，病理醫生不僅可以提高診斷效率、減輕工作量；還能改善病理醫生工作環境，最終降低誤診、漏診率。
AI在數字病理中的應用與其在其他醫療影像領域的應用方式並無本質區別。這需要多位病理專家進行高質量標註，確保模型可以對各種病變細胞的形態進行充分的學習。基於這些影像塊級別的標註，AI模型先對樣本進行初步分類，高效區分陽性細胞密度較高的樣本。
然後，AI模型再進一步對陽性細胞進行精準識別，確保在陽性細胞密度較低的樣本上仍能獲取準確的輔助判讀結果。為確保結果無誤，AI還需一併選取一系列可疑的區域性視野，交由病理醫生最終複閱。
AI在哪些方面可以為數字病理賦能？
目前，人工智慧技術在病理學中應用廣泛，定量分析為病理診斷提供了一系列定量化指標，彌補了醫生主觀經驗中的不可預測因素，提高了病情診斷的準確性。除了病理診斷，乳腺癌、宮頸癌等早癌篩查以及病理與新藥研發等領域也成為了數字病理+AI的佈局重點。
輔助病理診斷
正如前面所說，病理診斷是疾病診斷中的“金標準”。尤其是在腫瘤確診中，病理診斷極其重要。基本上可以說，病理科診斷水平很大程度上決定了醫院診療水平。通常疾病的第一份診斷報告都出自病理診斷。因此，醫生對於患者做出的治療措施，80％受病理學報告的影響。
數字顯微裝置可以對整張病理切片進行高質量全數字化掃描，形成數字切片後經AI實現動態觀察和輔助診斷，篩除大量陰性資料，降低病理醫生的閱片量。使其可以花更多的時間在疑似陽性的資料及更棘手的病例上。
懷疑存在腫瘤的患者，不論疾病的具體症狀是表現出良性特徵還是惡性特徵，都可進行數字病理檢查。除腫瘤外，一些特殊的疾病如結核；以及特殊的變態反應性疾病比如一些腎炎、腎病也可透過數字病理檢查來輔助診斷。
在這個應用方向上，國內從事影像資料分析的AI企業幾乎都有所涉足。包括透徹影像、深思考和迪英加都是其中的典型代表。
當然，不要忘記器械巨頭們。相比單獨設計的用於解析病理影像的AI軟體系統，從一開始就軟硬結合，在影像採集時就植入AI顯然是更好的選擇。傳統的器械巨頭以及如Leica Biosystems和卡爾·蔡司這樣依靠光學器件在病理領域具有較強話語權的企業都有相應的佈局。我國的福怡股份和智影醫療也是其中的代表。
新藥研發
利用病理資料不光可以進行診斷，也可以用於分析新藥效果，從而幫助新藥研發。在沒有AI前，只能憑藉研究人員的感覺大致估量病變的範圍，無法對病理切片進行定量分析。AI的出現使組織細胞的精準計數成為可能。
藉助AI的幫助，研究人員能夠迅速精確地獲取一段時間內切片的病變細胞數量、程度的數目及變化情況，從而觀察出臨床實驗中的新藥對病灶會產生何種影響。更進一步，研究人員可以利用AI觀察動物受藥後的組織細胞變化狀況，從而更加精確地指導藥物研發。
Reveal Biosciences、PathAI以及我國的知識視覺和志諾維思都是這一領域的代表。
第三方醫學檢查中心
第三方病理檢查機構在已開發國家已經相當成熟，在我國還是一個新興事物。根據2017年的資料，我國獨立醫學檢驗實驗室的市場份額佔整體醫學檢驗市場規模不足5%；相較之下，日本、歐洲和美國的這一比例分別高達67%、50%和35%。據美國LabCrop年報資料顯示，2016年，美國臨床實驗室檢測行業的收入高達80億美元。
正因為此，衛計委在2017年8月批准了5類可由第三方獨立設定的醫療機構，包括醫學檢驗實驗室、病理診斷中心、醫學影像診斷中心、血液透析中心和安寧療護中心，並允許社會力量投資，連鎖化集團化運營。這使其成為國家實現分級診療、促進公立醫院改革的重要手段，同時也是社會資本進入醫療行業的重要落地形式。
人工智慧技術和雲病理平臺在最近的大量應用則有望提升第三方醫學檢測中心的醫療實力，從而加速第三方病理診斷中心的發展。這一模式使得遠端病理診斷更加方便，使數字病理從“概念上”的遠端醫療逐漸過渡到實際應用中，從而緩解基層醫療機構病理檢驗力量薄弱的現狀。
如今，國內已有多家大型企業藉助雲平臺將AI病理診斷技術輸出於國內外的醫學檢測中心。由衛生部門及醫聯體主導的國內遠端病理診斷平臺包括中國數字病理遠端診斷與質控平臺、河南省遠端病理會診平臺、寧波市臨床病理診斷中心等。
第三方檢驗機構也紛紛大力發展遠端病理診斷平臺，如南方醫科大學，廣州華銀醫學檢驗中心，金域病理會診中心、迪安遠端病理會診中心、衡道醫學和蘭丁高科都專注在這一領域。
資本市場愈發認可AI+數字病理
近年來，將AI與數字病理相結合的企業越來越多。雖然無論從融資額度還是輪次上，AI+數字病理都無法與火熱的AI醫療影像相比，但仍然呈現出可喜的上升趨勢。
根據動脈網知識庫的資訊整理，最近3年間總共有33起該行業的融資事件，且呈現出逐年遞增的趨勢。
2017年和2018年該領域分別有8起和11起融資事件。而截止到2019年11月，已經發生14起AI+病理的融資事件，熱度可見一斑。
監管認證在這兩年的歷史性突破應該是其中一個主要的原因。2017年，FDA決定將與醫療影像結合的AI輔助診斷軟體系統由Ⅲ類醫療裝置調整為Ⅱ類醫療裝置，降低了准入門檻，這大大促進了行業的發展。
2017年4月，飛利浦的IntelliSite Pathology Solution成為首款獲得FDA證的WSI整體系統，用於外科病理學的初步診斷。
2019年4月，從紀念斯隆-凱特琳癌症中心（MSKCC）孵化而出，成立剛一年多時間的Paige.AI藉助與MSKCC的合作結出了碩果——Paige.AI的AI癌症診斷解決方案獲得了FDA授予的“突破性裝置”稱號。這也是FDA首次批准將AI用於癌症診斷服務。
隨後，在2019年5月，英國腎臟疾病AI診斷公司RenalityixAI的KidneyIntelX也被FDA授予突破性裝置稱號，成為市面上第一個獲此殊榮的的腎病AI診斷系統。
而在剛剛過去的2019年11月，Proscia用於輔助診斷的Concentriq Dx解決方案也獲得了歐盟CE認證。
可以說，越來越多的AI+數字病理裝置獲批，使得資本市場更具信心。
我國雖然目前還沒有一個AI輔助診斷的方案獲批，但監管部門也一直在為此緊鑼密鼓地準備著。2018年11月，國家藥監局醫療器械技術審評中心就曾公開向境內、外徵集從事人工智慧醫療器械產品的生產企業資訊。這裡的“人工智慧醫療器械”特指在產品的工作流程最佳化、資料處理和輔助診斷等方面採用“新一代人工智慧技術”的醫療器械。其中，“新一代人工智慧技術”就是指以深度學習、神經網路為代表的採用資料驅動方式訓練演算法的技術。
隨後，2019年2月，國家藥監局醫療器械技術審評中心又釋出《深度學習輔助決策醫療器械軟體審評要點（徵求意見稿）》並公開徵求意見，也意味著三類AI醫療器械的審評標準已離落地不遠，產業發展的政策瓶頸有望被打破。
但是，站在監管部門的立場，AI演算法相比單個醫生，其誤診對患者的傷害範圍要廣泛得多，甚至可能引發醫源性風險。因此，當人工智慧演算法在臨床實踐中應用時，就更需要系統的除錯、審計、廣泛的模擬和驗證，以及前瞻性的審查。尤其需要解決AI決策流程的不可解釋性——畢竟，單純機率雲下的黑箱運算是無法臨床應用的。
這個問題在今年也得到了改善。2019年5月，迪英加科技CEO楊林所率領的團隊在《Nature Machine Intelligence》上釋出了名為《Pathologist-level Interpretable Whole-slide Cancer Diagnosis with Deep Learning》的論文，提出了一項用於AI病理診斷解釋的方案。
在文章所描述的實驗之中，研究人員運用AI技術對病理切片進行分析處理，並同時給出AI分析的依據。這是全球首篇發表在自然子刊上的關於討論病理影像分析中的人工智慧可解釋性問題的專著。
這次實驗為人工智慧的審批提供了新的思路。雖然現階段的人工智慧仍不具備推理能力，但透過將醫生的推理步驟模組化，從而模擬推理的過程。同時，實驗中的文字匹配過程是按照WHO標準並具有嚴格依據。因此，與常見基於多樣本深度學習生成的勾畫不同，這次實驗的每一個步驟都可由AI提供決策依據。
雖然本次實驗仍然存在一些不足。但對於監管部門對於AI的監管提供了全新的思路。我們想先這次實驗對於行業的影響或許很快就會在監管審批上展現出來。
寫在最後
隨著全數字切片的出現，以及隨之而來的AI輔助診斷的引入，基於AI的數字病理技術正在全世界蓬勃發展。儘管在監管、支付和部署等方面還有不足，病理學和腫瘤學領域的醫療人員對這些技術開發和使用的興趣與日俱增。
儘管存在挑戰，將AI與數字病理進行結合已經成為不可阻擋的的趨勢。在過去的幾年裡，世界各地的醫療機構已經或正在將整個病理工作流程數字化。2017年，飛利浦全切片整體系統透過FDA認證是數字病理即將進入大規模應用的重要標誌。
未來的病理科將首先利用數字切片掃描器，將病理科所有常規切片全部製作成數字切片整合進入日常工作流，透過AI輔助實現數字切片首診；並結合網際網路形成區域性病理雲平臺，在病理雲平臺上利用人工智慧產品實現計算機輔助病理診斷，進一步提高基層病理醫生診斷效率與準確性。
因此，AI方法將成為分析和解釋這些大量資料的關鍵，並在此過程中幫助病理學這個古老的行業重獲新生。
參考資料：
Deep Tech深科技：FDA踩雷？全球首個AI癌症診斷“突破裝置”，暴露AI創企與頂級癌症中心合作爭議
央視網：中國病理醫生缺口達9萬人：學習期長風險高報酬低是現狀
JAMA Network Open：Trends in the US and Canadian Pathologist Workforces From 2007 to 2017
jpathinformatics.org：Twenty Years of Digital Pathology: An Overview of the Road Travelled, What is on the Horizon, and the Emergence of Vendor-Neutral Archives
Nature：Artificial intelligence in digital pathology — new tools for diagnosis and precision oncology
廣州日報：AI病理醫生重新整理全球AI輔助宮頸癌篩查的最高水平！成果應用還得三五年