G2/M checkpoint arrest失效了會怎麼樣
雙鏈DNA斷裂啟用DNA損傷檢查點,通過有絲分裂預防progression。哺乳動物細胞有非同源末端joining活性,這會讓斷裂的DNA融合在一起,並且有著絲粒和無著絲粒的末端會發生直接連結,這可能是在哺乳動物細胞中斷裂被修復的主要方式。這個過程或許會導致斷裂附近DNA的刪除,很可能是源於外切核苷酸的降解。DNA損傷檢查點通過增加修復的時間和通過轉錄水平調控基因表達來促進修復。如果G2/M阻滯失敗,這個斷裂的染色體就很可能會進入有絲分裂,並且這個含有著絲粒和無著絲粒的片段可能會分配到不同的核中,排除了它們會發生末端融合的可能性。這種情況會導致一系列結果。
比如,斷裂的染色體可能會被降解並且完全消失。即使兩個染色體偏度碰巧通過有絲分裂進到同一個核裡,並且在晚期發生了末端融合,也或許會有後果。例如,在融合連線處deleted的區域可能會比較大,如果DNA降解率在細胞週期中變化的話。
最後,這個斷裂的染色體可以被複制,產生截短的姐妹染色單體並且增加了末端融合的機會,這次融合是發生在姐妹染色體之間。這個融合的分子有雙著絲粒,並且可能因此在下一輪的有絲分裂中斷裂,之後又可以融合。這通常指的是橋斷裂融合迴圈,在植物和不如動物都有報導。這種bridge-breakage-fusion的一個結果是染色體近端粒序列的缺失。橋斷裂融合迴圈也可以導致染色體重排和基因擴增。因為再次斷裂點很可能不在第一次融合的那個點,一個染色單體有一個倒置的複製區域,這個區域位於斷裂點附近。因為這個過程發生是迭代的,那這個區域或許會擴增。
G2/M阻滯的失敗,不能讓姐妹染色單體模版進行修復。儘管重組修復對哺乳動物可能僅僅是一個微不足道的途徑,但對於酵母來說對雙鏈斷裂修復是最主要的途徑。一旦穿過有絲分裂,姐妹染色單體就會分離,不能再作為修復的模版。姐妹染色單體交換對與lesions也是很重要的。繞過一些DNA的複製,會在新生鏈上留下一個DNAgap。這個gap可以使用姐妹染色單體作為重組模版進行修復。而G2M 檢查點的失敗,就排除了使用姐妹染色單體作為模版的可能性。
因為姐妹染色單體是重組修復最主要優先的模版,那麼同源染色體也可以作為重組底物。使用homolog可能不利,然而,因為它可以導致雜合性的消失。另外,合格檢查點阻滯不那麼完全,同源重組不那麼有效。在G2阻滯期,細胞進行同源重組是很可能的,斷裂的DNA在S期可能不那麼穩定,因此在接下來的迴圈中會很快的被降解。
DNA複製調控的失敗可能會導致對G2 arrest更加依賴
如果控制nicks失敗了,這就會導致DNA雙鏈斷裂的形成,G2M阻滯通過有絲分裂調控程式會被啟用。在這個下游的阻滯中,細胞就有可能通過重組修復鏈斷裂或者啟動一輪bridge-breakage-fusion迴圈。因此,可以預測,在一個G1S或S期檢查點的缺陷的細胞中發生G2M arrest的缺陷比野生型細胞更加重要(意思是已經發生G1S缺陷,現在全靠G2檢查點來進行修復所以更加重要)。在哺乳動物,然而,咖啡因可以越過G2M delay,這就增加了有G1S缺陷的細胞對G2的敏感性。
和正常細胞相比,AT細胞()顯示出更少的G1 delay,更少的複製子起始抑制,更少的G2delay,在他們收到IR後。
缺陷的G2檢查點控制或許對人類癌症的發展起了重要作用,原因是染色體不穩定。
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