很多人都知道“吸菸有害健康”，這句話甚至印在了香菸盒上。越來越多的研究發現長期吸菸會增加患癌風險，但吸菸究竟是如何讓細胞更易發生癌變的？

近來，加拿大安大略省癌症研究所（OICR）相關研究團隊在Science Advances雜誌上發表的研究揭示了其中的秘密[1]。這一研究將吸菸、活性氧（ROS）或APOBEC活性增強與無義突變聯絡起來，表明吸菸會減少抑癌相關蛋白的形成，讓細胞增殖更加難以控制。

 

DOI：10.1126/sciadv.adh3083.

SGM在吸菸、APOBEC和ROS癌症基因組特徵中過度表達

單鹼基替換（SBS）特徵是癌症基因組突變過程的指標，對此，研究團隊探索了SBS特徵的蛋白質編碼影響，採用計算機工具分析12341個腫瘤樣本的DNA，這些樣本涉及到了18種不同的腫瘤型別。最終發現，與吸菸有關的腫瘤樣本中，DNA上會存留大量基因印記，累積了許多無義突變。

進一步，研究團隊專注於誘導蛋白質截短和功能喪失（LOF）的最具破壞性的一類SNV——SGM，發現SGM在吸菸、APOBEC活性和ROS三個主要突變過程的SBS特徵中過度表達。對此，結合所有癌症型別的樣本進行了泛癌分析，發現吸菸、APOBEC和ROS特徵都具有非常強的SGM富集。這些結果表明吸菸的外源性突變過程以及APOBEC活性和ROS的內源性過程似乎是破壞性蛋白質截短突變的主要驅動因素，這些突變可能直接影響癌症中的蛋白質功能和調節。

 

DOI：10.1126/sciadv.adh3083.

SBS特徵透過靶向遺傳密碼誘導蛋白質截短突變

為了探索SGM在三大突變過程中富集的遺傳機制，研究團隊研究了最常被終止密碼子取代的氨基酸型別，重點關注肺癌、乳腺癌和結直腸癌中的吸菸、APOBEC和ROS特徵，發現幾種突變型別的氨基酸經常被終止密碼子取代。

進一步發現穀氨酸（Glu）殘基在所有三個突變特徵中都顯示出強烈的終止密碼子取代富集。研究團隊將這些統計關聯整合到一個機制模型中，最終證實了遺傳密碼透過吸菸、APOBEC和ROS的突變過程解釋了SGM的發生。

 

DOI：10.1126/sciadv.adh3083.

具有截短突變的驅動基因和通路

研究團隊探索了這些突變是不是發生在特定基因上，從而改變SGM特徵功能。對此，團隊重點研究了六種型別的癌症，鑑定了56個具有顯著富集吸菸APOBEC和ROS特徵的SGM基因，鑑定出幾種核心抑癌基因，如TP53、FAT1、CDH1、RB1、NF1和APC。這一發現表明抑癌基因功能被改變，阻止異常增殖的能力已經極大減弱。

為了進一步從功能上解釋突變，研究團隊優先選擇癌症型別的SGM基因，富集分析後突出了細胞凋亡、生長因子訊號傳導、細胞運動以及細胞增殖和發育等生物學過程和途徑。大多數檢測到的途徑在多種癌症型別中被確定，這些途徑發揮作用離不開癌症中的吸菸訊號和APOBEC訊號。因此，這些突變過程產生的SGM匯聚到抑癌基因和癌症途徑，從而促進LOF、腫瘤發生和腫瘤進展。

綜上所述，吸菸、APOBEC和ROS的突變特徵富集於重要癌症基因的截短突變中。

 

DOI：10.1126/sciadv.adh3083.

SGM特徵的臨床和分子關聯

我們量化了SGM在單個癌症基因組中的突變過程。在肺癌中檢測到最多的吸菸特徵中SGM數量，在乳腺癌中發現APOBEC特徵相關最多，ROS相關的SGM雖然在癌症基因組中總體上較少見，但在轉移性結直腸癌中最為明顯。

接下來研究了SGM特徵在癌症亞型水平上的活性。在TCGA資料庫的原發性肺腺癌（LUAD）和鱗狀細胞癌（LUSC）以及HMF資料集中的轉移性非小細胞癌和小細胞癌中檢測到吸菸特徵SGM的積累。APOBEC與乳腺癌SGM的關聯也在主要的組織學和分子癌症亞型中得到證實，並且在原發性乳腺癌和源自乳房的轉移性癌症中也被檢測到。此外，產生SGM的突變過程在肺癌和乳腺癌亞型癌症中都很活躍。

進一步，研究團隊在TCGA資料庫中根據肺癌患者吸菸史背景展開SGM評估。發現相比於有吸菸史的患者，終身不吸菸者的癌症基因組吸菸相關SGM較少，而終身吸菸患者吸菸相關SGM明顯高於終身不吸菸或長期戒菸患者。基於此，肺癌基因組中的SGM可較大程度歸因於終生吸菸活動。

 

DOI：10.1126/sciadv.adh3083.

小結

總體而言，突變過程和SGM的臨床和分子關聯為腫瘤異質性和患者預後提供了見解，並對生物標誌物和治療開發具有潛在意義。

“吸菸有害健康”是毋庸置疑的，這項研究提供了進一步的證據，證明吸菸對人類健康造成了嚴重傷害，特別是導致DNA突變，從而增加癌症等疾病的風險，進一步強調了戒菸或避免吸菸對健康的重要性。

參考文獻：

[1] Adler N, Bahcheli AT, Cheng KCL, Al-Zahrani KN, Slobodyanyuk M, Pellegrina D, Schramek D, Reimand J. Mutational processes of tobacco smoking and APOBEC activity generate protein-truncating mutations in cancer genomes. Sci Adv. 2023 Nov 3;9(44):eadh3083. doi: 10.1126/sciadv.adh3083. Epub 2023 Nov 3.

來自： 生物谷