看看今天的論文，又看看窗外，很難不讓人感慨一句，太可惜了，春天了，氣溫上來了……

如果還是數九寒冬，很難不立刻放下手機開啟窗子享受一下大自然送來的“延壽”饋贈啊哈哈（不是。

今日，《自然·衰老》雜誌發表了來自德國科隆大學科研團隊的新論文，研究者們發現了低溫促進壽命延長的背後機制，適當的溫度降低能夠啟用細胞對異常蛋白的降解，暴露於36℃下的人類細胞能夠顯著減少病理蛋白聚集和神經變性。

這意味著低溫可能不僅是衰老的“解藥”，還為亨廷頓病和肌萎縮側索硬化症（ALS）等與異常蛋白積累有關的疾病提供了新的治療方向。

論文題圖

剛才說要吹寒冬冷風純屬開玩笑，極端低溫有害無益，不過適當降低溫度的確能夠為生物體提供有益影響。實際上，無論在變溫動物還是恆溫動物中，都發現降低體溫能夠延長壽命。

此前的研究發現，相較標準溫度20℃下的線蟲，在15℃生活能夠顯著延長線蟲壽命；齧齒動物暴露在較高的環境溫度下，體溫升高0.5℃，壽命就會顯著縮短，而降低0.5℃，反而可以延壽。

這種溫度與壽命的關聯在人類中也是存在的，而且有趣的是，自從工業革命以來，人類體溫平均每10年就下降了0.03℃，與此同時人類壽命也有大幅度增長，不能說二者之間毫無關係。

溫度與壽命的神秘聯絡已經出現在我們眼前超過一個世紀，但是背後的“為什麼”仍舊懸在頭頂。曾有研究者猜測，低溫引起的延壽源於低溫下化學反應和新陳代謝速率的降低。不過一些研究證據卻顯示，這種被動的變化無法解釋一切，期間一定存在主動的調節過程。

此次科學家們將目光放到了蛋白酶體上。根據之前的研究成果，低溫能夠啟用線蟲中維持細胞穩態的分子伴侶和相關細胞功能，而異常蛋白積累也參與了很多衰老相關疾病的發展。

由於低溫會影響線蟲發育，所以研究者們將線蟲在25℃下培養至成年，才將它們分別轉移到不同的溫度環境下。實驗結果發現，相較25℃或20℃，在15℃下生活的線蟲中，胰蛋白酶樣蛋白酶體活性顯著增加了。

15℃顯著增加了線蟲胰蛋白酶樣蛋白酶體活性

進一步分析發現線蟲中psme-3表達增加，也就是人類PA28γ/PSME3的同源物，是一種蛋白酶體啟用因子。

在低溫下過表達psme-3能夠增強蛋白酶體活性，但在標準溫度或高溫下就不會了，後續分析發現，這受到上游冷敏感通道TRPA-1的調控。

抑制psme-3則會消除低溫的延壽“奇效”，同樣，這在其他溫度條件下就不成立了。

抑制psme-3抵消低溫的延壽效果

PSME3的作用範圍相當大，它在各種組織中廣泛表達，且分別敲低生殖細胞、神經元、腸道、肌肉等組織中的psme-3都能影響低溫的延壽效果。

那麼它具體做了什麼呢？

PA28γ啟用蛋白酶體能夠誘導蛋白降解，這是細胞“清理垃圾”的一環，如果該過程失調，就會導致異常蛋白在衰老過程中積累並最終損害細胞功能。

研究者線上蟲中觀察了亨廷頓病相關蛋白polyQ67肽的積累，發現標準溫度下，可以觀察到polyQ67的顯著積累，25℃下積累進一步增加，而15℃能夠顯著減少polyQ67積累。

低溫能夠顯著降低病理蛋白積累

研究者還測試了ALS相關蛋白FUS，低溫同樣能夠減少它的聚集。

那麼人類呢？

人類可適應不了15℃，人類正常體溫在36.5℃到37℃之間，低於35℃就會誘發低溫症，不過當人類睡著的時候體溫可以平穩下降到36℃。

因此研究者選擇36℃作為我們適合的低溫。和線蟲一樣，在36℃下培養24小時的HEK293細胞中胰蛋白酶樣蛋白酶體活性也有所增加，且同樣能夠減少polyQ和FUS蛋白的聚集。

研究者還在iPSC衍生的神經元中進行了實驗，發現低溫能夠顯著改善FUS蛋白積累帶來的神經元變性表型。

低溫下FUS聚集導致的細胞凋亡（紅）更少

寫到這裡我想了想，我們們人類作為一個恆溫動物，體溫的自我調節機制還是挺強的，光靠吹冷風應該不太容易降低體溫，不如……就還是多睡幾覺吧！

參考資料：

[1]Lee, H.J., Alirzayeva, H., Koyuncu, S. et al. Cold temperature extends longevity and prevents disease-related protein aggregation through PA28γ-induced proteasomes. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00383-4

來自： 奇點網