我們從何處來？我們是誰？我們向何處去？
我們向衰老、向死亡而去。
衰老，是大多數生物不可避免走向的結局。對衰老的研究，“為什麼會衰老”、“可不可以不變老” 是科學史上最深奧、也最吸引人心的研究之一。
在衰老的研究中，先後提出的學說不下數十種，有些已經成為歷史，有些仍然熠熠生輝，遺傳學說、端粒學說、自由基學說、營養學說等，你方唱罷我方登場，九大衰老標誌物就像衰老領域的 “九大護法”，彼此牽連，難分勝負，誰也不能證明自己就是導致衰老的真正元凶。
圖注：九大衰老標誌物：基因組不穩定，端粒磨損，表觀遺傳改變，蛋白穩態喪失，營養感應失調，線粒體功能障礙，細胞衰老，幹細胞衰竭和細胞間通訊改變
而近期的一項研究，讓這一領域再掀波瀾，沉寂許久的 “差錯災難學說” 再次吸引了人們的目光。
“差錯災難學說” 是在 1963 年由化學家 Leslie Orgel 提出，他認為衰老的原因在於 RNA 翻譯失誤，導致有缺陷的蛋白質被合成，錯誤的蛋白質越來越多，破壞了正常的生理功能，最終引發衰老。
在當時並沒有充分的研究證據去支援這一理論，近年來也有一些證據提示錯誤蛋白的累積會加速衰老，包括：
齧齒類中的長壽明星、壽命長達 30 年的非洲裸鼴鼠和只能活 2-3 年的實驗室小鼠四五七相比，體內錯誤合成的蛋白質更少；
對酵母、果蠅和線蟲進行基因改造，提高蛋白質合成的準確性後，它們的壽命延長了 23%。
近期，來自瑞士蘇黎世大學 Erik Böttger 及其同事的研究，首次證明了錯誤蛋白質的合成會導致哺乳動物壽命縮短，衰老加速。該研究於 3 月 2 日發表於 Science Advances。
“這項研究填補了一個關鍵的空白，我們終於可以肯定：錯誤合成的蛋白質是衰老的加速劑。” 美國西北大學分子生物學家 Richard Morimoto 評論道。
為了驗證 “蛋白質合成過程中的失誤” 是否會導致哺乳動物衰老，研究人員對小鼠進行了基因改造，得到 Rps9 D95N 雜合敲入小鼠，這種小鼠具有容易出錯的核糖體，在翻譯過程中產生更多的錯誤蛋白質，一個例證就是：翻譯錯誤導致產生的蛋白質長度過長的情況，在 Rps9 D95N 小鼠的發生率是普通小鼠的兩倍。
這些 Rps9 D95N 小鼠在年輕時與普通小鼠在外形上幾乎沒有區別，看起來非常健康。但是到了 9 個月時（相當於 30 多歲的人類），Rps9 D95N 小鼠開始出現明顯的早衰表現，包括脫髮、毛色變灰、駝背、胸部變形。而普通小鼠到 16 個月時才會有其中一種表現。
在身體構成方面，Rps9 D95N 小鼠在 9 個月時就開始體重減少、皮下和內臟脂肪含量下降，而在普通小鼠要在 18 個月、人類要在 65 歲之後才會出現消瘦的現象。
在運動功能方面，和普通小鼠相比，Rps9 D95N 小鼠步速更慢、游泳能力也更差，經常久坐不動。
不僅如此，Rps9 D95N 小鼠還表現出了過早的貧血，血液中淋巴細胞減少、單核細胞增生，脾臟髓外造血，而這些都是走到鼠生最後階段的小鼠才有的特徵。病因不明的貧血也是老年人類容易出現的症狀。
Rps9 D95N 小鼠還表現出了早衰的分子跡象，和同齡的普通小鼠相比，它們體內產生的自由基更多、氧化損傷更嚴重、端粒長度縮短更快、表觀遺傳更趨向於衰老時甲基化狀態。
更重要的是，Rps9 D95N 小鼠早亡的風險和普通小鼠相比，提高了 7 倍，它們在 6.5 個月（30 歲左右）就開始出現死亡，在 16 個月時，死亡速度加劇，由此可見，降低蛋白質還會縮短壽命。
圖注：普通小鼠（灰色）和 Rps9 D95N 小鼠（粉色）生存期曲線
總而言之，這項研究證明了蛋白質的錯誤合成將導致衰老加速和壽命縮短，而下一個亟待解決的問題是——它是如何導致衰老的？蛋白質的錯誤合成與人類老年疾病是否相關？
隨著蛋白質穩態在衰老過程中的作用被逐漸證明，研究者 Erik Böttger 提出，“開發提高蛋白質合成準確性的藥物，或許可以成為預防衰老的新策略”。
1.Glitchy protein production may hasten aging. https://www.science.org/content/article/glitchy-protein-production-may-hasten-aging
2.Shcherbakov D, Nigri M, Akbergenov R, Brilkova M, Mantovani M, Petit PI, Grimm A, Karol AA, Teo Y, Sanchón AC, Kumar Y, Eckert A, Thiam K, Seebeck P, Wolfer DP, Böttger EC. Premature aging in mice with error-prone protein synthesis. Sci Adv. 2022 Mar 4;8(9):eabl9051. doi: 10.1126/sciadv.abl9051. Epub 2022 Mar 2. PMID: 35235349.
3. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039. PMID: 23746838; PMCID: PMC3836174.
來自：生物谷