頭髮變白往往被人們視為人體衰老的自然現象，中老年人常常通過染髮來讓自己顯得更年輕。頭髮的顏色和健康程度與毛囊緊密相關。毛囊負責生長毛髮的皮膚器官，也是哺乳動物唯一終生呈週期性迴圈的器官，分佈在除了手掌、腳掌和嘴脣以外的全身體表的皮膚上。
除此之外，毛囊可以幫助表皮維持機體免受外界環境的損傷，在生理性的組織更新和外傷修復中發揮重要作用。由於人類毛囊在疾病和健康狀態下的工作機制尚不清楚，因此脫髮和頭髮變灰這些常見的現象一般沒有被很好地控制，甚至一些治標不治本的 “偏方” 有可能導致其他的健康問題。
頭髮變白通常是從中年開始的一個漸進過程，Nishimura, E. K. 等人曾發現，與衰老相關的頭髮變灰與黑素細胞和黑素細胞幹細胞（MeSC）的耗竭有關。這一耗竭過程可能受到皮膚微環境因素的影響，如氧化應激和神經內分泌訊號。
頭髮像指甲一樣大部分是由角質組成的，變白的頭髮在生長速度和生物物理特性方面也與有色的同類頭髮不同，這表明它們的毛囊上皮譜系發生了變化。Tanimura, S. 等人和 Lu, Z. 等人通過小鼠研究發現，毛囊中的上皮幹細胞為黑素細胞幹細胞提供了功能生態位（Functional Niche）並指導其分化。
要研究頭髮變白，就要從毛囊入手。那麼微觀視角下的毛囊細胞譜系是什麼樣的呢？2022 年 5 月 24 日，中科院上海營養與健康研究所張亮研究員團隊等在Cell Discovery 上發表了研究論文《單細胞轉錄組學揭示人類頭皮毛囊的譜系軌跡並揭示頭髮變灰的機制》。
該研究通過單細胞轉錄組測序，發現人類頭髮變白的早期階段與基質毛髮祖細胞的特定耗竭有關，與毛囊幹細胞無關。其中，毛髮祖細胞的耗竭伴隨著 P53 通路啟用，通過新增 P53 抑制劑能夠改善小鼠頭髮變白的情況。該研究為改善頭髮變白狀況開闢了富有希望的治療途徑。
研究人員在獲取健康個體的知情同意後，收集了他們遺棄的整形手術標本。這些人頭皮樣品經過處理後，研究人員使用鑷子逐個取出毛囊。隨後，研究人員對毛囊細胞懸液進行了單細胞轉錄組測序。
圖注：單細胞轉錄組測序揭示人頭皮毛囊的細胞型別組成
獲取到測序資料後，研究人員根據已知譜系標記（marker）的表達，對 12 群（cluster）細胞的特性進行了粗略的描繪。並使用 monocle3 進行了偽時間分析，研究了 10 個毛囊上皮細胞群（cluster）之間的差異軌跡。從免疫熒光染色圖中，我們可以看出不同毛囊細胞群的空間分佈情況，其中標記 KRT15 和 CD200 的熒光在毛囊的中上部有富集。
通過將人頭皮轉錄組資料中的 SC1 和 SC2 細胞群進一步分群（subcluster），研究人員發現了人頭皮毛囊顯示出與小鼠不同的分子特徵。對增殖細胞進一步分群后發現，人類基質短暫擴增細胞（TAC）包含具有明顯分化趨勢的異質細胞群體。MxTA 亞群遵循不同譜系的特徵拓撲結構，從中央祖細胞群（M2）分支而來。
圖注：SCENIC 分析揭示人頭皮毛囊中的轉錄調控網路
為了深入瞭解人頭皮毛囊中的轉錄調控網路，研究人員使用 SCENIC 識別了與每個細胞群中特定轉錄因子相對應的顯著富集的基因調控網路（調控子），確定了 56 個重要的轉錄調控子。已知的毛囊基質關鍵轉錄因子 MSX2 和 LEF1 的調控子如預期的那樣富集在基質組中。
JUN 和 FOS 的調控子（兩個 AP-1 家族轉錄因子）在人毛囊幹細胞中富集，這兩個家族尚未參與小鼠成年毛囊幹細胞的調節。這些資料表明，人毛囊幹細胞的轉錄調控可能與小鼠顯著不同。GSEA 分析表明，在大多數細胞群中，F62W-vs-F62B（年老）基因表達變化與 F31W-vs-F31B（年輕）基因表達變化高度一致，說明年輕和年老個體中頭髮變灰是由共同的轉錄機制所調控的。
與黑色人頭皮毛囊相比，白色人頭皮毛囊免疫細胞數量顯著增加。基質短暫擴增細胞的耗竭是與頭髮變灰相關的主要毛囊變化。P53 通路靶點 P2159 和 DNA 損傷標記物組蛋白γH2Ax60 在白色人頭皮毛囊細胞基質中也顯著升高，這支援了P53 通路在灰色人頭皮毛囊基質中被啟用的觀點。
圖注：藥物抑制 P53 通路可改善電離輻射誘導的小鼠頭髮變灰
最後，研究人員將 P53 抑制劑藥物 pifithrin-alpha（PFTα）63 或溶劑對照物（Sol）區域性給藥於區域性電離輻射（LIR）小鼠，劑量 2μg/cm2，每 3 天一次，共 5 次。PFTα治療顯著降低了受照皮膚區域的頭髮變灰表型，而沒有引起相同小鼠未經治療皮膚區域的明顯變化。
在這個研究中，研究人員排除濾泡間表皮、真皮和各種其他組織的干擾，只對毛囊的細胞組成進行了研究，且對不同的細胞群進行調控因子的探索，找到了與頭髮變白相關的通路。並證實了該通路的抑制劑 PFTα在小鼠中對頭髮變灰有療效，這給白髮的治療帶來了啟示。
參考來源：
1.Nishimura, E. K., Granter, S. R. & Fisher, D. E. Mechanisms of hair graying: incomplete melanocyte stem cell maintenance in the niche. Science 307, 720–724 (2005).
2.Tanimura, S. et al. Hair follicle stem cells provide a functional niche for melanocyte stem cells. Cell Stem Cell 8, 177–187 (2011).
3.Lu, Z. et al. Hair follicle stem cells regulate retinoid metabolism to maintain the self-renewal niche for melanocyte stem cells. Elife 9
4.Wu, Sijie, Yao Yu, Caiyue Liu, Xia Zhang, Peiying Zhu, You Peng, Xinyu Yan et al. “Single-cell transcriptomics reveals lineage trajectory of human scalp hair follicle and informs mechanisms of hair graying.” Cell Discovery 8, no. 1 (2022): 1-20.
撰文 | 拉緹莎
編輯 | 小耳朵
來自： 生物谷