近期，英矽智慧與加拿大多倫多大學共同主導的一項研究首次展示量子計算和人工智慧在變革藥物發現流程方面的潛力。在這項研究中，科學家將量子計算模型與經典計算模型和生成式人工智慧相結合，透過對龐大資料集的訓練、生成和篩選，探索更廣泛的化學可能性，發現靶向“不可成藥”癌症驅動蛋白KRAS 的新穎分子。這項研究也得到了聖裘德兒童研究醫院等多方研究機構的支援，相關研究成果於1月22日發表於Nature Biotechnology。
https://www.nature.com/articles/s41587-024-02526-3
KRAS突變是癌症中常見的突變之一，出現在大約四分之一的人類腫瘤中。KRAS突變會導致細胞不受控制的增殖進而引發癌症。儘管KRAS突變非常普遍且影響巨大，但目前只有兩種專門針對突變KRAS的藥物獲得了美國食品及藥物管理局（FDA）的批准。而且，臨床資料顯示，與傳統化療相比，這些藥物僅能延長患者幾個月的生命。改良KRAS靶向療法，使它為癌症患者帶來更多的獲益，成為當前尚未被滿足的迫切需求。
混合模型訓練和分子生成過程
在這項研究中，為了生成潛在新型KRAS抑制劑，研究人員提出了一種由量子變分生成模型（QCBM）和長短期記憶網路（LSTM）相結合的量子-經典混合框架模型，將量子計算與經典計算方法結合起來設計新分子。他們首先利用一個包含110萬種分子的定製資料集對混合模型進行訓練，其中包括650種從文獻中獲得的先前經實驗驗證可阻斷KRAS的分子，使用 STONED-SELFIES 演算法參考現有KRAS抑制劑生成85萬種類似物、以及透過開源超大型虛擬篩選平臺VirtualFlow獲得的25萬種分子資料，這些訓練幫助最佳化了該綜合模型。
接下來，研究團隊利用混合模型生成了100萬種候選分子。在這個過程中， QCBM 作為量子生成模型，利用量子電路來學習複雜的機率分佈，從而生成與訓練資料相似的新樣本。此外，它還在整個過程中充當先驗，指導 LSTM 生成新的配體樣本。LSTM 作為經典模型，處理化學結構的序列資料，並在此基礎上生成新的分子序列。這種結合使得生成的分子既能從量子模型中獲得複雜的機率分佈，又能透過經典模型進行序列化處理，從而提高生成分子的質量和多樣性。
研究團隊進一步使用英矽智慧的生成式人工智慧引擎Chemistry42對分子進行過濾，其中包括類藥性篩選、分子對接排序和合成可及性等多維度評估指標，並從中確定了15種最有希望進行實驗室測試的候選分子。經過溼試驗測試，在這15種候選分子中，有2種分子脫穎而出，具有新穎的結構且沒有顯著非特異性細胞毒性。
其中ISM061-018-2表現出了優於其他分子的與靶蛋白結合的效力。除了野生型KRAS以外，ISM061-018-2同時對另外五種常見突變型KRAS以及野生型HRAS、NRAS展示出了劑量依賴的抑制活性，這一結果展示了其作為具有全新結構的泛RAS抑制劑的潛力。文章中還展示了另一個具有泛Ras抑制劑潛力的化合物，即ISM061-022，該化合物相對於ISM061-018-2，展示出對特定突變型KRAS（G12R和Q61H）增強的抑制活性。
這項研究的共同研究員、多倫多大學生物化學家和分子遺傳學教授Igor Stagljar博士表示：“傳統的藥物發現方法依賴於對現有化合物庫進行篩選，以找到對特定靶蛋白有活性的化合物。這些方法成本高、耗時長，而且化合物的管理也有繁雜的流程。利用創新的方法，大部分篩選工作都能在雲端完成，無需物理空間來儲存化學庫，也不需要機器人來進行大型篩選。”
值得注意的是，雖然這些成果證明了量子計算在加速藥物發現早期階段的潛力，但它們並沒有證明用這種方法發現的分子比用經典方法發現的分子更有效。
這項研究的負責人、加拿大多倫多大學化學與電腦科學教授Alán Aspuru-Guzik博士表示：“在藥物化學、量子計算和人工智慧的跨學科融合領域處工作令人倍感興奮。這項具有首創性的研究表明，量子計算機可以被納入現代人工智慧驅動的藥物發現流程，併成功地找到與生物靶標相互作用的分子。這是一項原理驗證研究，但並沒有提供任何量子優勢顯著的跡象。隨著量子計算機功能的增強，我們的演算法有望表現得越來越好。”
在對 KRAS 成功研究的基礎上，研究人員正在將他們的量子-經典混合模型應用於其他“不可成藥”的蛋白，與KRAS類似這些蛋白質通常很小，表面缺乏輪廓，使分子難以與之結合。研究小組還計劃利用混合模型進一步對兩款KRAS的苗頭化合物展開進一步的最佳化設計，旨在動物模型中進一步驗證具有前景的新型KRAS抑制劑。
論文的合著者之一、英矽智慧創始人兼執行長Alex Zhavoronkov博士表示：“多達 85% 的人類蛋白質被認為是‘不可成藥’的，它們表面光滑，缺乏小分子藥物結合的方便口袋。這是開發癌症新療法所面臨的一大挑戰，而人工智慧在這方面具有得天獨厚的優勢。多倫多大學和英矽智慧之間的合作是一個很好的例子，展示了初創公司和科研院所如何利用各自的專場推動技術進步，更好的為實現人類的長久健康共同努力。”
此前，英矽智慧就曾與多倫多大學合作，探索將量子計算機融入現代人工智慧驅動的研發流程，以加速臨床前藥物發現。2023 年，由雙方科學家組成的研究團隊在計算化學領域權威期刊、美國化學學會旗下Journal of Chemical Information and Modeling上發表了第一篇合著論文，透過三個實驗，逐步以變分量子線路（VQC）取代MolGAN（一種用於小分子圖的隱式生成式模型）的各個部分，包括作為噪聲生成器、切片法下的生成器和判別器，並將混合模型產生的結果與經典GAN模型輸出的結果相對比，探索量子生成式對抗網路在小分子藥物發現中的潛在優勢。
參考資料：
[1] Quantum-computing-enhanced algorithm unveils potential KRAS inhibitors | Nature Biotechnology
[2] Exploring the Advantages of Quantum Generative Adversarial Networks in Generative Chemistry | Journal of Chemical Information and Modeling