2024 年諾貝爾生理學或醫學獎頒給了維克多·安布羅斯和加里·魯夫昆，以表彰他們開創性地發現了MicroRNA 及其在轉錄後基因調控中的關鍵作用。這一表彰凸顯了基因活性調控的基本原理，這對於包括人類在內的多細胞生物的發育和功能至關重要。
背景上下文：
基因活動流程：
- 指令下達：遺傳資訊透過轉錄過程從 DNA 流向信使 RNA (mRNA)，然後流向細胞機制進行蛋白質生產。
- 製造蛋白質：mRNA 被翻譯，根據 DNA 中儲存的遺傳指令製造蛋白質。
我們的器官和組織由許多不同型別的細胞組成，所有細胞的 DNA 中都儲存著相同的遺傳資訊。然而，這些不同的細胞表達著獨特的蛋白質組。
這是怎麼可能的呢？因為DNA中遺傳資訊是一樣的，根據這些資訊製造的蛋白質也應該一樣，DNA遺傳資訊是圖紙，蛋白質是根據圖紙製造的。
答案在於基因活動的精確調節，以便只有正確的基因組在每種特定身份的細胞型別中活躍。這樣指示不同細胞扮演不同的角色，皮膚細胞做皮膚，心臟細胞做細胞。這使得肌肉細胞、腸細胞和不同型別的神經細胞能夠發揮其專門的功能。
此外，必須不斷微調基因活動，以使細胞功能適應我們身體和上下文環境的變化。每個細胞明白了自己的身份，也還要知道自己所處的上下文環境。
20 世紀 60 年代，人們發現一種稱為轉錄因子的特殊蛋白質可以與 DNA 中的特定區域結合，並透過決定產生哪些 mRNA 來控制遺傳資訊的流動。
從那時起，人們已經鑑定出數千種轉錄因子，長期以來人們認為基因調控的主要原理已經得到解決。
然而，1993 年，今年的諾貝爾獎得主發表了意想不到的發現，描述了一種新的基因調控水平，這種水平被證明具有非常重要的意義，並且在整個進化過程中都得到了保留。
MicroRNA是一種異常短的 RNA 分子，該分子缺乏蛋白質生產程式碼，它的身份不是負責蛋白質生產，而是作為調控者，是管理幹部，不是幹活的。
microRNA 透過與其 mRNA 中的互補序列結合來阻止蛋白質的產生。
這是一票否決權嗎？
一種由一種以前未知的 RNA 型別 microRNA 介導的基因調控新原理被發現了！該研究結果於 1993 年以兩篇文章的形式發表在《細胞》雜誌上。
MicroRNA的發現及其意義
Ambros 和 Ruvkun 的研究重點是，儘管擁有相同的遺傳資訊，但不同型別的細胞如何表達獨特的蛋白質組。這種分化是透過精確的基因調控實現的，這使得細胞能夠只啟用其特定功能所需的相關基因。
他們的研究揭示了微小 RNA 分子在這一調控過程中發揮著至關重要的作用，這標誌著我們對遺傳學理解的重大進步。
什麼是MicroRNA
MicroRNA（miRNA）是一類小的非編碼RNA分子，通常長約21到23個核苷酸。它們在基因表達調控中發揮重要作用，透過與信使RNA的互補結合，抑制mRNA的翻譯或導致其降解。
miRNA參與多種生物過程，包括細胞增殖、分化和凋亡，並與多種疾病（如癌症、心血管疾病和神經系統疾病）密切相關。
在表觀遺傳學中，miRNA可以透過影響基因表達而不改變DNA序列，從而調節表觀遺傳狀態。它們的表達受到環境因素和細胞狀態的影響，這使得miRNA在細胞適應和響應環境變化方面起到關鍵作用。
要點：
- 基因調控機制：這一發現表明，微小RNA在轉錄後階段調控基因表達，透過與信使RNA（mRNA）結合來抑制蛋白質的產生。
- 進化重要性：microRNA 機制在許多物種中都是保守的，表明其在複雜生命形式進化中發揮著重要作用。
- 健康影響：microRNA 調控異常與各種疾病有關，包括癌症和遺傳疾病。
對小蠕蟲的研究帶來了重大突破
獲獎者利用模型生物秀麗隱杆線蟲（一種小型蛔蟲）進行了開創性研究。他們的初步研究成果發表於 1993 年，描述了 lin-4 microRNA 如何抑制 lin-14 基因，從而為基因調控帶來了新的認識。最初，microRNA 被認為是僅限於秀麗隱杆線蟲的一項特殊發現。
當時，科學界對發表的研究結果幾乎保持了沉默。儘管研究結果很有趣，但這種不尋常的基因調控機制被認為是秀麗隱杆線蟲的特殊之處，可能與人類和其他更復雜的動物無關。
這種看法在 2000 年發生了改變，當時 Ruvkun 研究小組發表了他們發現的另一種由 let-7 基因編碼的 microRNA。與 lin-4 不同，let-7 基因高度保守，存在於整個動物界。這篇文章引起了人們的極大興趣，在隨後的幾年裡，人們發現了數百種不同的 microRNA。
現在已知人類基因組編碼了超過一千個 microRNA。他們的驚人發現揭示了基因調控的一個全新維度。事實證明，microRNA 對生物體的發育和功能至關重要。
除了繪製新的 microRNA 外，多個研究小組的實驗還闡明瞭 microRNA 的產生機制，以及它們如何被遞送到受調控 mRNA 中的互補靶序列。
microRNA 的結合會導致蛋白質合成受抑制或 mRNA 降解。
有趣的是，單個 microRNA 可以調控許多不同基因的表達，反過來，單個基因也可以受多個 microRNA 調控，從而協調和微調整個基因網路。
產生功能性 microRNA 的細胞機制也用於在植物和動物中產生其他小 RNA 分子，例如作為保護植物免受病毒感染的手段。2006年諾貝爾獎獲得者Andrew Z. Fire和Craig C. Mello描述了 RNA 干擾，即透過向細胞中新增雙鏈 RNA 來滅活特定的 mRNA 分子。
具有重要生理意義的微小RNA
microRNA 基因調控機制最早由 Ambros 和 Ruvkun 發現，已經存在了數億年。這一機制使得越來越複雜的生物得以進化。我們從基因研究中得知，沒有microRNA ，細胞和組織就無法正常發育。microRNA 的異常調控可能導致癌症，人類已發現編碼microRNA 的基因發生突變，導致先天性聽力喪失、眼部和骨骼疾病等疾病。
microRNA 生成所需的一種蛋白質發生突變會導致 DICER1 綜合徵，這是一種罕見但嚴重的綜合徵，與各種器官和組織的癌症有關。
獲獎者
維克多·安布羅斯於 1953 年出生於美國新罕布什爾州漢諾威。1979 年，他獲得麻省理工學院 (MIT) 博士學位，並於 1979 年至 1985 年期間從事博士後研究。1985 年，他成為哈佛大學 首席研究員。1992 年至 2007 年，他擔任達特茅斯醫學院教授，現擔任馬薩諸塞州伍斯特市馬薩諸塞大學醫學院 Silverman 自然科學教授。
加里·魯夫昆1952 年出生於美國加利福尼亞州伯克利。1982 年獲得哈佛大學博士學位。1982 年至 1985 年，他在馬薩諸塞州劍橋市的麻省理工學院 (MIT) 擔任博士後研究員。1985 年，他成為麻省總醫院和哈佛醫學院的首席研究員，現為哈佛醫學院遺傳學教授。
microRNA與NAD+
微小RNA（miRNA）在調節NAD+生物合成途徑和sirtuins活性方面發揮著重要作用，sirtuins是NAD+依賴性的脫乙醯酶，參與包括衰老和新陳代謝在內的各種細胞過程。
NAMPT 監管：
煙醯胺磷酸核糖轉移酶 (NAMPT)是 NAD+ 補救途徑中的限速酶。多項研究表明，特定 miRNA 可以直接靶向 NAMPT，從而影響 NAD+ 水平。
例如，miR-34a已被證明可透過靶向 NAMPT 來降低 NAD+ 水平，從而導致 SIRT1 活性降低。這種關係凸顯了肥胖等情況下 miR-34a 水平升高如何損害 NAD+ 生物合成，進而影響 sirtuin 功能。
特定 miRNA（如miR-182-5p和miR-146a）可直接靶向 NAMPT，從而降低這種關鍵酶的表達。例如，miR-182-5p 的下調可透過增強 NAMPT 表達來促進 NAD+ 合成，從而支援結直腸癌細胞的細胞增殖。
相反，miR-146a 透過與 NAMPT 的 3' 非翻譯區 (UTR) 結合來負向調節 NAMPT，導致 NAD+ 水平降低和 sirtuin 活性受損，這種抑制會阻礙 sirtuins 介導的抗衰老作用，因為 NAD+ 對其酶活性至關重要。
AMPK 通路：
AMP活化蛋白激酶 (AMPK)通路對於調節細胞能量穩態至關重要，並且與透過 NAMPT 啟用 NAD+ 合成有關。
當AMPK被啟用時，它可以抑制miR-146a，導致NAMPT表達增加和NAD+水平升高、以及增強 sirtuin 活性
NMN（煙醯胺單核苷酸）是 NAD+ 的直接前體，也受 miRNA 調控的影響。NMN 轉化為 NAD+ 涉及 NAMPT；因此，miRNA 對 NAMPT 的任何調節都會直接影響該轉化過程的效率
NAMPT限速酶與補劑
蘿蔔硫素的作用：啟用 NAMPT：最近的研究表明，十字花科蔬菜中的一種化合物蘿蔔硫素可以啟用 NAMPT。這種啟用可以增強 NAD+ 挽救途徑，從而提高細胞中的 NAD+ 水平
α-硫辛酸（Alpha Lipoic Acid：ALA）：
- ALA 可以提高細胞內的 NAD+/NADH 比率。這種轉變意義重大，因為較高的 NAD+ 水平可以刺激 NAMPT 活性，促進煙醯胺轉化為煙醯胺單核苷酸 (NMN)，後者是 NAD+ 的前體。
- ALA 啟用 AMPK 的能力可能會抑制 miR-146a 水平，從而增加 NAMPT 表達並提高 NAD+ 水平
總結
說明人的疾病和壽命不只是與基因有關，不只是和父母基因有關，還和自身環境和飲食方式有關
也說明可以透過服用補劑方式來調控健康是可行的，不能把一切歸於父母的基因了。