傳統的新藥研發是非常長的過程，「一高一低一長」——研發費用高，成功率低，使用時間長。隨著人工智慧與各學科交叉研究飛速發展，生物醫藥行業企業正在抓住新機遇以新的方式發展。將AI應用於藥物設計是根本的科學挑戰之一。為了應對這一挑戰，Exscientia公司正在重新思考藥物發現的方式，將最新的AI技術與實驗創新相結合，以設計出一套新的藥物發現過程。Exscientia：以更快，更有效的方式發現新藥Exscientia公司由鄧迪大學化學家Andrew Hopkins教授於2012年創立，是一家由AI驅動的藥物研發公司，致力於以更快，更有效的方式發現新藥。Exscientia是第一家實現藥物設計自動化的公司，並且是第一家將AI設計的分子用於臨床試驗的公司。
圖示：Exscientia公司創始人兼CEO Andrew Hopkins（來源：Exscientia）藥物設計是分子規模的精密工程。Exscientia建立了專用的AI系統，該系統可以從最廣泛的資料中高效學習，並透過迭代設計不斷地重新應用增強的知識。迄今為止，該公司已經能夠在平均12個月內，將7種精密設計藥物從專案啟動階段推進到開發候選階段。兩大技術平臺
Exscientia的 CentaurAI概念代表了人類知識戰略與計算戰術之間的相互作用，以加速藥物發現。 CentaurBiologist®和CentaurChemist®系統是工程學的結果，賦予研究人員與AI設計系統進行戰略性互動的能力。為確定目標是否適合「gold standard」小分子發現，使用CentaurBiologist®進行可塑性和易加工性評估。預測結合位點是否易於適應有效且選擇性良好的平衡小分子，同時還要達到其它關鍵藥理學標準，例如吸收、溶解度和中樞神經系統。治療靶點的選擇是藥物發現的最大挑戰之一。Exscientia投資了AI方法，從大量的遺傳資料和全球生物文獻中識別出新的機遇點。透過有針對性的機器學習模型，確定可預測未來關係的非明顯的關聯，研究人員可以從這些關聯中進行驗證性實驗。這種策略使研究者能夠在統一的框架內研究最佳方法。CentaurChemist®系統設計的分子可同時滿足多種臨床需求。透過將AI設計，預測模型和實驗相結合，系統可快速探索並瞭解哪些化學領域最有可能平衡每個藥物發現專案的複雜需求。一旦確定了有希望的領域，系統就會著眼於利用這些領域的設計，以便確定最佳化合物。早期探索與後續探索之間的平衡使研究者能夠快速學習，並提供從最初的命中到臨床候選者的空前進步。 CentaurChemist®系統將藥物發現轉化為有效的正式設計方案。CentaurChemist®系統是第一個證明在面對相同的藥物發現最佳化挑戰時，人工智慧演算法可以勝過人類專家的研究。系統將每個藥物發現專案都規範化為學習挑戰，其中每個專案都有一組要解決的獨特問題。系統學習得越快，就越能有效地鑑定出適合臨床評估的化合物。只有在實驗和預測之間不斷反饋，機器學習模型才能得到完善，並針對複雜的治療方法進行「交付」。ExperimentAI平臺包括Project Seeding（專案播種）、GPCR Pharmacology（GPCR藥理學）和Phenotypic Design（表型設計）。Exscientia先進的生物物理和X射線技術為AI設計提供了理想的實驗基礎。與傳統的高通量篩選技術相比，Surface Plasmon Resonance系統更快、更豐富、更靈敏，可以篩選Exscientia片段庫以播種專案，並在早期設計週期中提供更直接的途徑獲得drug-like分子。在可用的情況下，基於結構的片段篩選將直接顯示哪些片段佔據哪些pocket。3D資訊與SPR（表面等離子體共振）結合動力學為進行早期專案提供了理想的資料包。相同的SPR和X射線系統可在隨後的「設計-製造-測試」最佳化週期中向CentaurChemist®系統提供快速反饋。G-蛋白偶聯受體是發現小分子藥物最成功的家族之一。Exscientia已經成功地在GPCRs上實現了自動化設計，擁有世界上最先進的實驗平臺之一。Transducerome assay技術以行業領先的檢測靈敏度詳細研究了G-蛋白偶聯偏好。這使他們能夠發現疾病生物學的精確機制，並開發出可將治療效果與不良副作用「脫鉤」的候選分子。針對SPR，Exscientia利用生物物理技術對天然GPCR靶標進行片段篩選。透過保留其完整的天然構象激動劑，可以同等地搜尋拮抗劑和反向激動劑形式。對於研究不足的GPCRs，可使用這些技術來發現新的藥理學機會，開發一流的分子。對於研究充分的靶標，可以梳理複雜的G-蛋白反應，以最大程度地減少不必要的G-蛋白作用來設計改良藥。在Phenotypic設計上，Exscientia的AI系統非常靈活，可支援任何資料型別。無論是細胞形態還是更高階別的行為資料，實現表型藥物發現都需要將高維讀數轉換為CentaurChemist®輸入。有了表型實驗，CentaurChemist®系統專注於表型端點的最佳化，而不是傳統的基於靶標的譜圖。透過伴隨實驗，可以進一步驗證基於靶標的機制。在這種情況下，CentaurChemist®繼續利用靶標和表型資料的綜合力量推動專案向前發展。4月9日，由Exscientia設計的，首個由AI設計的腫瘤免疫分子已經成功進入人體臨床試驗。該腫瘤免疫分子為A2a受體拮抗劑，用於晚期實體瘤成年患者。相關結果發表於2021年的美國癌症研究協會（AACR）年度會議上。該候選藥物在同類藥中具有最佳特性，對靶受體有高選擇性，將減少全身性副作用和大腦暴露的潛在好處結合在一起，以避不必要的心理副作用。Exscientia執行長Andrew Hopkins表示：「免疫腫瘤藥物正在為眾多癌症患者帶來益處。我們的選擇性A2a受體拮抗劑解決了下一代IO策略，可透過逆轉高濃度腺苷的作用來增強人類免疫系統。」5.13，Exscientia與Sumitomo Dainippon Pharma宣佈將在美國啟動用於治療阿爾茨海默氏病精神病的DSP-0038的1期臨床研究。DSP-0038是Exscientia使用AI技術建立的用於進入臨床試驗的第三個分子。較早的兩種化合物是DSP-1181和EXS-21546。選擇性雙重靶向是傳統藥物發現的一項重大挑戰，而且精神病適應症還需要出色的選擇性，才能避免脫靶效應。DSP-0038的成功設計為設計具有雙重活性的選擇性分子提供了機會。Exscientia和Sumitomo Dainippon Pharma研究團隊將DSP-0038設計為單個小分子，它具有5-HT2A受體拮抗劑和5-HT1A受體激動劑的高效效能，同時選擇性地避免了類似受體和不必要的靶點，例如多巴胺D2受體。Sumitomo Dainippon Pharma的代表董事，執行副總裁兼首席科學官Toru Kimura表示：「我們對Exscientia的AI技術出色的生產力印象深刻。」Exscientia執行長Andrew Hopkins表示：「這進一步證實了我們的AI平臺可以將複雜的生物學挑戰迅速轉變為高質量的臨床候選者。我們希望透過建立DSP-0038來改善針對阿爾茨海默氏病精神病的治療方法。」 4月27日，Exscientia宣佈完成軟銀願景基金牽頭的2.25億美元D輪融資，此外，軟銀願景基金還將提供另外3億美元的股權承諾，由Exscientia自行決定。其它投資者包括Mubadala Investment 公司、Farallon資本、Casdin 資本、GT Healthcare 資本、Marshall Wace、Pivotal bioVenture Partners、Laurion資本、Hongkou和Bristol-Myers Squibb。軟銀投資顧問公司執行合夥人Eric Chen表示：「我們相信Exscientia使用AI可以發現和設計更高效的優質藥物，且具有創造重要藥物的潛力。」Exscientia執行長Andrew Hopkins補充道：「我們所有的投資者都認同Exscientia的願景，即透過AI和自動化更快地發現更好的藥物。如今AI已經反覆證明了對精確設計藥物的作用，隨著D輪融資的完成，我們能夠繼續擴充套件我們的平臺和研發流水線。」 正如Exscientia的使命：「Finding faster and smarter ways to discover new and better drugs is what drives Exscientia」。Exscientia正以更快、更有效的方式加速新藥研發。參考內容：
https://www.fiercebiotech.com/biotech/softbank-leads-225m-round-for-exscientia-offer-300m-more
https://www.exscientia.ai/news-insights/exscientia-announces-investment-of-up-to-525m
https://www.exscientia.ai/news-insights/exscientia-second-ai-molecule-from-collaboration-in-phase1