癌症，作為人們心目中排行第一的病魔，已經讓很多人到了 “談癌色變” 的地步。據世界衛生組織國際癌症研究機構（IARC）釋出資料顯示，2020 年全球新發癌症病例高達 1929 萬例；而全球癌症死亡病例已達 996 萬例，佔世界死亡總數的六分之一。不得不說，癌症已經成了 21 世紀人類健康的最大殺手。
但你知道嗎？這一兇猛惡疾卻 “重男輕女”。據 IARC 統計，2020 年全球新發癌症病例中男性為 1006 萬例，女性為 923 萬例；全球癌症死亡病例中男性為 553 萬例，女性為 443 萬例。
那麼，到底是什麼鑄就了患癌 “男多女少” 的局面呢？
關於這個問題，長久以來眾說紛紜。人們比較容易觀察到的是男女在生活方式上的差異。比如說，男性比女性更容易吸菸和大量飲酒；此外，由於體力差異，男性更多的承擔了重體力、高暴露的勞動，這些勞動會更多地接觸有毒有害化學物質，且重體力勞動又與一些長期慢性感染相關。
另一方面，歐美國家中，男性超重和肥胖的比例也顯著超過女性。英國的科學家曾有一項研究估計，如果男性的吸菸、大量飲酒和超重肥胖的比例降低到與女性一致的話，男性的總體癌症發病率可以降低 45%。
除此之外，是否還有別的因素影響呢？近期，俄亥俄州立大學癌症研究中心發表在 Science Immunology 題為 Androgen conspires with the CD8+T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer 的研究表明，男性體內最具代表性的雄激素，竟可能是其對腫瘤（非性別特異性）抵抗力弱的 “罪魁禍首”，它可以促進 CD8+T 細胞耗竭，從而導致腫瘤細胞更快生長。
（圖片來源：Science Immunology）
人體中的 CD8+T 細胞具有消除惡性細胞的巨大潛力，它們透過識別不同的抗原來殺傷腫瘤細胞，然而，在持續的抗原刺激下，CD8+T 細胞通常會在腫瘤微環境中喪失功能，即 T 細胞耗竭，耗竭的 CD8+T 細胞具有不同程度的功能缺陷。T 細胞耗竭受到多重因素制約，其中，性激素就是一個重要誘因。
首先，為了探索 T 細胞耗竭的性別介導因素，研究人員開展了小鼠模型實驗。
雄性哺乳動物 Y 染色體承載著一種可表達睪丸決定因子的 SRY 基因，它的表達可以讓男性發育出生殖器官並分泌雄性激素，進一步促進男性第二性徵。基於此，研究人員分別構建了野生型的雌性（XX 染色體）和雄性（XY 染色體），以及性別反轉的雌性（XY 染色體，敲除 Sry 基因）和雄性（XX 染色體，敲入 Sry 基因）。
令人驚訝的是，不論是野生型雄性還是性別反轉後的雄性，基因組中具有 Sry 基因能夠產生雄激素的小鼠腫瘤生長都更快。這暗示著 T 細胞耗竭的性別差異可能是由雄激素介導的。
四種基因型小鼠腫瘤生長情況（圖片來源：Science Immunology）
為驗證這一猜想，接下來，研究人員按性別分析了人類和小鼠的癌症樣本，果不其然，來自雄性一方的樣本中 CD8+ T 細胞展現更多抗腫瘤功能減弱的特徵，這些 T 細胞更容易出現耗竭。
小鼠 CD8+ T 細胞功能檢測（圖片來源：Science Immunology）
那麼，雄激素是如何影響 CD8+ T 細胞功能的呢？科學家們對其背後的機制產生了濃厚的興趣。
透過 RNA-seq 分析，研究人員發現一種名為 Tcf7 的轉錄因子是雄激素介導 T 細胞耗竭的 “幕後元兇”。Tcf7 是調控 CD8+ T 細胞活性和功能的關鍵轉錄因子，研究發現雄激素受體可以直接調控 Tcf7，從而介導雄激素訊號促進 CD8+ T 細胞的功能障礙，加速雄性個體腫瘤生長和腫瘤惡化，從而導致癌症免疫反應中的性別差異。
雄激素受體（AR）調控 Tcf7 轉錄因子活性（圖片來源：Science Immunology）
由此可見，上天賦予男同胞們高水平的雄激素竟還是一把 “雙刃劍”，在維持男性性徵的同時卻降低了自身免疫力。這絕不是雄激素“助紂為虐” 的唯一例子，近期一項發表在 PNAS 的研究表明，雄性激素也可能會決定新冠病情的發展。
（圖片來源：PNAS）
眾所周知，新冠病毒的重要宿主因子包括 ACE2、TMPRSS2 等。在這項研究中，研究人員分析了去除雄激素條件下小鼠 TMPRSS2、ACE2 的表達，結果發現去除雄激素可以顯著下調上皮細胞亞群的 ACE2、TMPRSS2 表達量，預示著可以減緩新冠病毒的感染。
去除雄激素後 ACE2、TMPRSS2 變化（圖片來源：PNAS）
隨後，研究者對雄性激素調控新冠病毒宿主因子進行進一步驗證。染色質共沉澱技術證實了 ACE2 和 TMPRSS2 啟動子含有 AR（雄激素受體）結合位點，這也是它們受雄激素訊號通路調控的原因。研究者進一步在細胞水平上利用 AR 抑制劑處理，發現加藥之後確實會抑制新冠病毒感染；在小鼠模型上也證實了抑制劑會下調小鼠體內 ACE2 和 TMPRSS2 表達。
小分子抑制劑對關鍵因子的抑制作用（圖片來源：PNAS）
這麼看來，身強體壯的男性在疾病面前竟成為了 “弱勢群體、易感人群”，希望男同胞們在辛苦工作的同時更要勞逸結合、均衡飲食、適量鍛鍊，給自己和家人一個健康的體魄。
參考資料
[1] Kwon H, Schafer JM, Song NJ, et al. Androgen conspires with the CD8+ T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer. Sci Immunol. 2022 Apr 14. doi: 10.1126/sciimmunol.abq2630.
[2] Qiao Y, Wang XM, Mannan R, et al. Targeting transcriptional regulation of SARS-CoV-2 entry factors ACE2 and TMPRSS2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Dec 11;118(1):e2021450118. doi: 10.1073/pnas.2021450118.
撰文 | 樂一
編輯 | Swagpp
來源｜梅斯醫學
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