在 2019 年世界衛生組織釋出的一份報告中顯示，癌症在 112 個國家中是 70 歲之前死亡的第一或第二原因[1]。
而在 2021 年 12 月，臨床醫學頂刊柳葉刀更是發文表示：全球 15-39 歲人群中的患癌比例正在逐年攀升，癌症在世界各國正表現出年輕化的趨勢[2]。
半個世紀以來，癌症的研究不斷深入，對於癌症起源的解釋也是五花八門，至今沒有一個定論。
然而，無論是專業機構的研究人員，還是街頭巷尾的普通群眾，都曾思考過的一個問題就是：究竟是什麼導致了癌症！
日常生活中，我們會遭遇一些 “至暗時刻”，此時，我們往往將這種遭遇歸結於 “倒黴”“運氣差”。
那麼，“倒黴”或者 “運氣差” 是否也會是導致癌症發生的原因之一呢？
荒謬的問題往往都會有一個科學的解釋！
為了回答這個問題。耶魯大學公共衛生學院的生物統計學家和進化生物學家 Jeffrey Townsend 在進化生物學頂刊《Molecular Biology and Evolution》發表題為《Attribution of Cancer Origins to Endogenous, Exogenous, and Preventable Mutational Processes》的研究性論文。研究人員使用自然選擇進化數學模型對 24 種癌症型別的發生原因進行分析，建立了一種評估癌症發生的量化模型，並評估了這些原因與 Bad luck（“倒黴”或者 “運氣差”）的關係，解釋了癌症發生“內因” 和“外因”之間的聯絡。
過去的半個世紀的研究讓我們對癌症的發生有了一個巨集觀的理解，即致癌基因突變導致正常細胞無限增殖最終演化為癌症。因此，準確評估體內突變的數量和突變原因對於研究癌症起源至關重要。
眾所周知，特定癌症發病率不僅與不良環境暴露相關（外因，普遍性），也與體內自身突變累積相關（內因，“倒黴” 或者 “運氣差”）。如何區分內因和外因在癌症誘因中的佔比對於研究癌症發生和預防顯得十分重要。
Fig.1 Calculating the cancer effects by mutational source for a LUSC, TCGA-98-AS3)-01A-11D-A26M-08.
為了對腫瘤發生的內因與外因進行準確區分。研究人員使用數學模型和演算法對不同癌症型別中突變過程的特徵進行了分析和量化。對內源性的 “運氣” 因素和外源性的環境暴露對於癌症發生的佔比大小進行了界定。
Fig.2 Box plots of the median JSD between the proportional input of each mutagenic source and the proportion.
同一型別癌症在不同患者之間具有很強的個體差異性。同樣地，外界環境誘因對不同患者之間的致癌效應也存在差異性。為了標準化地去分析癌症與其誘因之間的關係。研究人員使用 JS 散度（Jensen-Shannon Divergence）來對個體差異進行了定量分析。結果發現，大多數原發性皮膚黑色素瘤都可歸因於紫外線輻射。
在許多文章中，我們已經被普及了各種防癌養生小常識。而對於這些可以被 “預防” 的癌症型別（皮膚癌、肺癌、頭頸癌、膀胱癌和宮頸癌）， 研究人員對他們進行了定量分析，結果發現這些可預防的癌症與不可預防癌症（低階別膠質瘤、膠質母細胞瘤和前列腺腺癌） 之間在突變權重和癌症效應之間都存在巨大差異。證明了研究人員建立這種估算方法的有效性。
Fig.3 Mutational process weights and cancer effects for unknown and etiology-associated mutation signatures.
在甲狀腺癌中，平均 46% 的突變來自於胞嘧啶脫氨酶，因此常規認為最大限度地減少胞嘧啶脫氨酶突變（通過避免或抑制病毒感染）就可以用來預防這種癌症發生。然而，研究人員通過計算分析發現最大的癌症效應變異的過程幾乎都與衰老有關。因此，簡單通過減少胞嘧啶脫氨酶突變可能無法起到預期的甲狀腺癌預防作用。
最後，研究人員使用前述方法對衰老這一重要癌症誘因進行了分析。並將每種癌症的誘因分為年齡依賴型和非年齡依賴型。
其中，黑色素瘤（原發性和轉移性）、肺癌（腺癌和鱗狀細胞癌）、頭頸癌、膀胱癌、宮頸癌和肝癌屬於非年齡依賴型，也就是存在年輕化的發病趨勢，並且與各類環境誘變因素相關（紫外線暴露、吸菸、致突變化學物質暴露和病毒 感染等）！而腦神經膠質瘤。甲狀腺癌、前列腺癌則屬於典型的年齡依賴型。
綜上，這篇文章讓我們從純數學的角度看到了癌症發生的起源。不同於以往研究某一個基因變化導致癌症發生，研究人員通過定量各個突變所產生的的癌症突變比例來衡量其癌症效應大小，並最後計算其與癌症發生之間的因果關係比重。為我們預測癌症發生和預防癌症提供了一個新的方法。
最後，文章總結全文並回答了：“倒黴”或 “運氣差” 是否是癌症發生的原因。
“倒黴” 或 “運氣差”，轉化為科學的語言描述為：隨著年齡增長而自然積累的內源性誘變過程。研究人員通過量化不同的癌症誘因，進一步通過計算分析其發生過程，成功解決了關於外源性和內源性突變源對癌症發生的相對貢獻問題。
一句話通俗解釋：不同的癌症發生存在不同的驅動因素，這些因素可以通過計算量化，確實存在 “倒黴” 或“運氣差”的患者。
參考文獻：
1.World Health Organization (WHO). Global Health Estimates 2020: Deaths by Cause, Age, Sex, by Country and by Region, 2000-2019. WHO; 2020.
2.Alvarez, et al. “The global burden of adolescent and young adult cancer in 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019.” The Lancet Oncology 23.1 (2022): 27-52.
3.Jeffrey P. Attribution of Cancer Origins to Endogenous, Exogenous, and Preventable Mutational Processes, Molecular Biology and Evolution, Volume 39, Issue 5, May 2022
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