最大規模新冠臨床研究：近9000個病例，男性風險更高，總體病死率3.06%，R0值3.77

机器之心發表於2020-02-13

近日，一篇名為《中國 2019 新型冠狀病毒爆發流行病學和臨床特徵》的論文在醫學預印本平臺 medRxiv 上線，對 8866 名新冠肺炎患者的臨床學和流行病學特徵進行了總結，是迄今為止樣本量最大的新冠病毒肺炎臨床研究。

這篇論文采用了來自 30 個省級行政單位 8866 名患者的資料，其中包括確診患者 4021 名（佔比 45.35%），其餘為疑似患者。資料截止到 2020 年 1 月 26 日 [注]，這是當前樣本規模最大的新冠疫情臨床回顧性研究。

論文共有 14 位作者，來自佛羅里達大學、北京大學、軍事醫學科學院微生物流行病研究所、山東大學、美國福瑞德·哈金森癌症研究中心等多個院校和機構。

最大規模新冠臨床研究：近9000個病例，男性風險更高，總體病死率3.06%，R0值3.77

論文地址：https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.10.20021675v1

這篇論文的主要結論有：

  • 近半數（47.7%）患者的年齡在 50 歲及以上；

  • 每 10 萬人的發病率存在著明顯的性別差異，男性為 0.31，女性為 0.27（P<0.001）；

  • 新型冠狀病毒肺炎對年紀較大的男性影響大於其他群體，確診率和病死率都是最高的；

  • 重症、輕症的患者比例分別為 25.5% 和 69.9%，剩下 4.5% 的受調查者無肺炎症狀；

  • 潛伏期中位數為 4.75 天，四分位距為 3.0-7.2 天；

  • 總體 CFR（病死率）估計為 3.06% 左右（95% 置信區間 2.02-4.59%），低於 SARS-CoV (9.2%) 和 MERS-CoV (34.4%)，年齡大於等於 60、性別為男性、初診時已經發展為嚴重肺炎（滿足其中一個或多個條件）的患者群體病死率更高。

  • R0 值（基本再生數）估計為 3.77（95% 置信區間 3.51-4.05），根據潛伏期和感染期的不同，R0 的敏感性分析取值範圍在 2.23 和 4.82 之間；


基於以上發現，研究者認為，新冠病毒與 SARS-CoV 有著類似的傳染性，但病死率更低。在症狀轉為嚴重之前，應儘早發現年紀較大的患者並及時治療，尤其是男性患者。


因論文上傳時，國際病毒分類委員會尚未將新型冠狀病毒命名為「SARS-CoV-2」，因此本文中使用的是此前世衛組織的建議臨時命名「2019- nCoV」。

該研究的資金支援單位包括中國傳染病防治重大專項（China Mega-Project on Infectious Disease Prevention）、國家自然科學基金和美國國立衛生研究院，而且在資料準備過程中獲得了中國疾病預防控制中心的幫助。

需要注意的是，這篇論文還處於同行評審階段，其結果有待評估，不能用來指導臨床實踐。

注：儘管論文表示使用的資料是截止到今年 1 月 26 日的，但機器之心發現，截至 1 月 26 日 24 時，國家衛健委收到 30 個省級行政單位確診病例 2744 例，而截至 27 日 24 時則猛增到了 4515 例。因此，機器之心猜測該論文采用資料的時間和國內有時差，導致在確診病例數量上有差別。

資料來源

確診病例和疑似病例的資料均來源於中國公共衛生科學資料中心，包括這些病例的基本人口統計學資訊、病例類別、症狀出現的日期、診斷日期、入院日期、出院日期或死亡日期等要素。

文章中所用的「2017 年中國縣（市）人口資料」來源於中華人民共和國國家統計局。

實驗方法

研究分析了 2020 年 1 月 26 日之前上報給中國疾病預防控制中心的所有新冠肺炎感染病例，並在人口統計群組和基線情況之間對發病率和死亡率進行比較。研究者利用傳播模型對病死率（Case fatality rate，CFR）和基本再生數（R0）做出估計。

基本再生數（R0）表示一個病例進入到易感人群中，在理想情況下可以傳染的二代病例個數，是衡量病毒傳播能力的一個重要指標。為了估計 R0，研究者使用了一個鏈二項分佈模型。

另一個重要的流行病學數量指標是有效傳播數（effective reproductive number，Rt），該指標用來衡量隨著時間推移，病原體在氣候變化或介入干預等因素影響下的傳播率。在本文中，研究者在 5 天的滑動時間視窗（sliding time window）內估計病原體的傳播率。但是，由於缺少個體級別的接觸資料，研究者假定確診和疑似病例均勻混合，並將本次分析侷限於武漢新冠肺炎的傳播動力學。

統計結果

R0 值 3.77，隨變數設定波動

作為預估 R0 值的重要輸入，研究者從 125 名有明確暴露時段的病人中預估潛伏期的分佈情況。根據統計，潛伏期的中位時間應當是 4.8（3.0 到 7.2）。使用平均潛伏期為 5 天和 7 天的平均感染時段作為輸入，R0 是 3.77（95% 的置信區間，3.51 到 4.05），這是基於在 2020 年 1 月 1 日前最初報告率（initial reporting rate）為 100% 的假設。而不同的疾病歷史和報告率使得 R0 的預估在 2.23 到 4.82 之間浮動。

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表 2：在不同變數設定的情況下對 R0 的預估。

高預估和更長的潛伏期、感染期，以及更高的最初報告率有關。使用所有確診的和疑似病例進行預估則會給出一個較高的 R0 預估——從 2.31 到 5.18 浮動。如果將預估視窗從 2019 年 12 月 28 日到 2020 年 1 月 15 日往後移動三天，則會得到一個更低的 R0（3.00，95% 置信區間，2.81 到 3.20，基於確診病例； 3.28，95% 置信區間，3.14 到 3.43，基於確診和疑似病例）。

為什麼這次研究給出的 R0 顯著高於之前高福團隊 400 多例病例回顧研究的 R0（R0=2.0）？研究者解釋說，高福團隊可能低估了 R0 值，因為早期確診能力受限造成了資料延遲。

延後的報告導致 Rt 下降，而非傳播能力下降

除了 R0 以外，研究者也使用了「有效再生數（effective reproductive number：Rt）」作為研究指標。從 Rt 可以看出，這一數值在 2019 年 12 月 25 日附近超過關鍵閾值 1，在 2020 年 1 月 3 日達到頂峰的 8-15，然後在 1 月 16 日下降到閾值以下。根據研究者的判斷，這一下降趨勢也是由報告資料延遲造成的，並不代表病毒傳播能力的下降。

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圖 3：對 Rt 在 2019 年 12 月 24 日到 2020 年 1 月 18 日的預估，基於武漢的確診病例。在 2020 年 1 月 1 日前，報告率假定為 100%。虛線為上下置信區間浮動的範圍。

總體病死率 3.06%，老年、男性、延誤診斷者病死率高

研究人員估計確診人員的總體病死率為 3.06%（見表 1）。

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表 1：病死率的預估情況。以上都是 2020 年 1 月 26 日前，症狀出現時間小於 14 天的病例。該組統計的過程中，d 可能為 5 到 8 天不等。

其中，男性患者的病死率為 4.45%（95% 置信區間 2.81-6.93%），女性患者的病死率為 1.25%（95% 置信區間 0.43-3.29%）；

60 歲及以上的患者病死率高達 5.30%（95% 置信區間 3.25-8.46%），60 歲以下患者病死率為 1.43% (95% 置信區間 0.61-3.15%)；

最初診斷時已經發展為嚴重肺炎的患者死亡率高達 6.23% (95% 置信區間 3.87-9.79%)；相比之下，初診時輕症或無肺炎症狀的患者死亡率較低，在 0.68-1.16% 之間。

就診時間的延遲也會使病死率提高，從出現症狀到就診時間大於 5 天比出現症狀就展開救治的患者死亡率提升了一倍（3.07% (95% 置信區間 2.02-4.60%）vs 1.34% (95% 置信區間 0.35-5.12%)）。

如果以上不利條件全部具備（男性，60 歲或以上，診斷時已經是嚴重肺炎），患者死亡率會進一步提高，可能達到 9.47% (5.34-15.99%)。

但是作者提醒我們注意，由於資料存在偏見（他們將研究樣本限制在 1 月 26 日之前至少 10 天出現症狀的患者，可能會出現輕症患者的漏檢和漏報），此處估計的總體死亡率可能偏高。他們估計的病死率應被視為上界。

為什麼男性的確診率和病死率都高於女性？研究人員估計，這可能是因為與新冠病毒結合的 ACE2 受體在亞洲男性肺泡細胞中高表達的緣故。這一推測的依據是同濟大學附屬東方醫院左為教授團隊前段時間提交到 bioRxiv 平臺上的一篇論文。

已知新型冠狀病毒透過一種名為 ACE2 的受體進入人體。這份研究指出，男性 ACE2 受體在肺泡中的表達比率遠高於女性（1.66% vs. 0.41%）。當然，這一論文也處在同行評審階段，結論不可用於臨床指導。

最大規模新冠臨床研究：近9000個病例，男性風險更高，總體病死率3.06%，R0值3.77

左為教授團隊提交到 bioRxiv 平臺上的論文。

最大規模新冠臨床研究：近9000個病例，男性風險更高，總體病死率3.06%，R0值3.77

圖 2：年齡、性別因素對於新冠病毒感染的影響。A：所有病人根據年齡和性別的分佈情況；B：確診病例；C：疑似病例。D：根據性別進行的統計，限於中國大陸的確診病例；E：武漢報告的確診病例；F：非武漢報告的確診病例。

侷限性討論

在最後，研究者提到了此項研究可能存在的一些侷限性，比如可能因為時間因素的限制，未能將某些疾病特徵的變化納入研究之中。在研究進行期間，團隊觀察到每日確診患者數量的曲線呈現指數型增長，斜率也高於 25 日之前的資料趨勢。這表明研究存在低估的可能性。

比如，1 月初之後 Rt 出現下降趨勢，或是因為一些出現症狀的病例尚未上報給疾控中心，而不代表病毒傳播能力的降低。因此還需更多的跟進研究來評估新型冠狀病毒的傳播能力，來輔助有關單位進行旅行禁令等限制措施的決策。

此外，無症狀感染者的情況也值得注意。根據報導，一位從武漢返回家鄉河南的年輕女性始終未顯現感染症狀，疑似是三位無武漢旅行史確診親屬的感染源。目前，仍然有必要透過接觸者資料追蹤和建模等手段，進一步評估無症狀感染的傳播能力以及對整體疫情的影響。

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