全世界的人每天消耗了 30 億杯咖啡，按某奶茶 “一年賣出 7 億多杯，杯子連起來可繞地球兩圈”，對咖啡來說，就是 “一天可繞地球 8.5 圈”。
作為當下最受歡迎的飲品，探索咖啡對人體健康的利弊是非常有意義的。
2021 年歐洲心臟病年會上的一項研究表明：每天適量飲用咖啡（0.5-3 杯），能夠使心血管疾病死亡風險降低 17%，中風風險降低 21%。
現象有了，機制未明，咖啡是如何發揮心血管保護作用，依舊是一份未解之謎。
近期，來自加拿大麥克馬斯特大學的研究團隊在 Nature communication 雜誌上發表的一項研究發現，咖啡因能夠降低 PCSK9，增加肝細胞低密度脂蛋白受體 LDLR 的表達，促進肝細胞清除血液中的壞膽固醇，為 “喝咖啡降低心血管疾病風險” 提供了強有力的證據。
故事還要從 PCSK9 說起，2003 年，科學家首次發現，PCSK9 基因功能獲得性突變是一些家族性高膽固醇血癥的患者血液裡 “壞膽固醇”LDL-C 升高的主要原因。
具體來說，就是肝細胞表面存在著一種捕獲壞膽固醇的受體 LDL-R，能夠將壞膽固醇運送到肝細胞內進行分解，使得血液中的壞膽固醇含量下降。
但是 PCSK9 幹了些啥呢，當 PCSK9 與 LDL-R 結合後，會導致 LDL-R 降解，沒有人給肝細胞運送壞膽固醇了，結果就是血液裡的壞膽固醇堆積，心血管疾病找上門來。
而咖啡因作用的關鍵點就在於它能夠降低 PCSK9，使得肝細胞有充足的 LDL-R，積極地運輸壞膽固醇到肝細胞內進行分解。
當研究人員向體外培養的肝細胞中加入不同濃度的咖啡因，結果發現：在咖啡因處理 24 小時後，肝細胞分泌的 PCSK9 減少了，肝細胞表面 LDL-R 表達增多了，對膽固醇的攝取能力也更強了，並且加入的咖啡因濃度越高，效果越明顯。
圖注：在咖啡因處理 24 小時後，肝細胞內質網內鈣離子濃度增加，GRP78 分子伴侶功能增強，限制調控 PCSK9 的轉錄因子 SREBP2 進入細胞核，PCSK9 表達降低，肝細胞表面 LDLR 增多、對膽固醇的攝取能力增強
接下來，在研究人員在小鼠實驗中重現了和細胞實驗類似的結果：向空腹的健康小鼠腹腔注射咖啡因（50mg/kg 體重），4 小時後，小鼠血漿中 PCSK9 水平降低，肝細胞表面 LDL-R 增加，對膽固醇的攝取能力增強，血液裡甘油三酯、膽固醇含量明顯下降，也就是說，在體內條件下，咖啡因降膽固醇效果槓槓滴（口服也有類似的效果哦）。
最後，在人體試驗中，可以說是非常順理成章的結果了：12 名年齡在 22-45 歲之間的健康人空腹口服 400mg 的咖啡因，大約 2 杯咖啡的量，在喝完後 2 小時、4 小時，參與者血漿中的 PCSK9 水平分別降低了 25% 和 21%！由此看來，咖啡因降低人體血液膽固醇水平，未來可期！
圖注：A.B. 口服咖啡因的參與者在 2 小時、4 小時血漿 PCSK9 水平 C. 沒有口服咖啡因的對照組參與者 2 小時後血漿 PCSK9 水平
不過，在實際應用中，因為咖啡因的神經 – 興奮效應，對咖啡因不耐受的人喝完咖啡後會有心悸的不適感，很多患有高血壓、心絞痛或心律失常的人也會避免攝入含有咖啡因的飲料。
因此，研究人員接下來的計劃就是篩選出一系列咖啡因衍生物——既能發揮降 PCSK9 的作用，又能減輕神經 – 興奮作用。最終，他們發現了兩個新分子 MLRA-1812、MLRA-1820，在相同的劑量條件下，它們降低 PCSK9 的效果是咖啡因的兩倍。
總的來說，這項研究為我們提供了咖啡因及其衍生物通過降低血壓 PCSK9 水平從而減少心血管疾病風險的潛在機制，不僅如此，這一機制還涉及到對 SREBP2 的調控，而 SREBP2 還與許多代謝疾病，例如糖尿病和脂肪肝相關，為後續咖啡因與這些疾病的研究提供了線索。
目前臨床上也有以 PCSK9 為靶點的降脂藥——瑞百安及波立達，這些 PCSK9 抑制劑和他汀類降脂藥相比，效果更強，唯一的缺點就是昂貴。
隨著這項研究的發表，咖啡因及其衍生物或能成為未來的平價 “降脂之光”，“咖妃” 你還有多少驚喜是朕不知道的！
Lebeau PF, Byun JH, Platko K, Saliba P, Sguazzin M, MacDonald ME, Paré G, Steinberg GR, Janssen LJ, Igdoura SA, Tarnopolsky MA, Wayne Chen SR, Seidah NG, Magolan J, Austin RC. Caffeine blocks SREBP2-induced hepatic PCSK9 expression to enhance LDLR-mediated cholesterol clearance. Nat Commun. 2022 Feb 9;13(1):770.
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