村上春樹曾說過，我一直以為人是慢慢變老的，其實不是，人是一瞬間變老的。你是否也有過類似的感覺——在某一個瞬間，突然覺得自己老了。

事實上，這種感受並非“空穴來風”，身體在某個特定的時間點上發生量變到質變的情況，又被稱為「斷崖式衰老」。

早在2019年，Nature Medicine上刊登過一項題為Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan的研究，提出了“衰老不是勻速的而存在三個生理轉折點”的觀點。

該研究中，這三個出現“斷崖式衰老”的年齡分別為34歲、60歲和78歲，而這一發現是基於人體內血漿蛋白質組的起伏變化。

衰老過程中血漿蛋白質的變化

當然，年齡只不過是個“數字”。人類衰老是一個複雜的多因素過程，實際生物學年齡和我們平時嘴上常提到的“計時年齡”往往不匹配。

除了容貌和體態上的改變之外，衰老更多地是反映在深層的人體生理學上，包含轉錄物、蛋白質、代謝物、微生物以及臨床實驗室值等一系列衰老標誌。因此，更精確化的演算法還得靠多維度的“衰老時鐘”。

近日，來自中科院和溫醫大的研究團隊聯合開展的研究，基於中國女性老齡化的多組學分析，開發了一套特定的“衰老時鐘”，發現：30歲和50歲是女性的兩個“斷崖式衰老”時間節點，可作為監測衰老的重要時期，並推測其中的主要影響因素是激素。

https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.06.010.

本研究共招募了113名健康的中國女性志願者，年齡在20-66歲之間。

研究者收集並分析了多維生物標誌物，包括表型組學、轉錄組學（在整體和單細胞水平）、蛋白質組學和代謝組學，並鑑定出一系列隨著年齡增長而發生明顯變化的指標，在此基礎上開發出綜合“衰老時鐘”。

研究流程圖

1、與衰老相關的表型組學改變

——三大明顯改變的模式：脂質代謝、迴圈激素和組織功能

系統醫學調查涵蓋了7類測量值，包括行動能力、人體測量、血脂、激素、血液含量、血細胞以及組織功能。結果顯示，全部測量值中有32項與年齡呈正相關，有54項與年齡呈負相關。

對衰老相關的臨床引數進行深入分析後，研究者發現了三種模式會隨著年齡增長出現顯著改變，分別為：脂質代謝、迴圈激素和組織功能。

具體來說，在脂質代謝變數中，隨著年齡的增長，血膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）和載脂蛋白A水平顯著增加。相應的，與脂肪分佈相關的人體測量特徵，如體脂率、內臟脂肪水平和腰臀比，也與年齡呈正相關。

 

與年齡相關的表型測量值變化

在迴圈激素水平中，有4種性激素與年齡高度相關，其中促卵泡激素（FSH）和黃體生成素（LH）是與年齡正相關程度最高的指標，而抗繆勒管激素（AMH）則是下調幅度最大的。

更為重要的是，與肝、肺、骨骼和肌肉組織功能相關的指標也與衰老之間存在密切關聯。舉例來說，隨著年齡的增長，慢阻肺的關鍵指標FEV1和骨密度逐漸下降；而與肝損傷相關的標誌物——血清鹼性磷酸酶卻會伴隨著衰老而逐漸升高，這意味著多組織功能的衰退。

不同組織功能指標與年齡之間的關聯

2、與衰老相關的轉錄組學改變

——T細胞擾動是免疫衰老的一大主要特徵

微觀層面，研究者從整體和單細胞水平層面分析了PBMC轉錄組，發現356個與衰老正相關的和1,372個與衰老負相關的基因。

其中，與年齡最大負相關的基因是LRRN3，該基因在初始T細胞中高度表達。隨著年齡的增長，LRRN3的表達會顯著減少，彰顯出T細胞的衰老。

另一個與年齡高度負相關的基因為CACHD1，它也在初始T細胞中富集。與之類似，研究者還發現了SATB1、CD248和TCF7等基因，這些參與“維持初始T細胞儲蓄庫”的基因均顯著下調。

除了T細胞的衰老之外，生物大分子合成相關通路上衰老基因的富集，也表明了這些衰老的免疫細胞的合成代謝能力下降。

比如，隨著年齡的增長，編碼介導CD8+ T細胞產生腺苷的50核苷酸酶的NT5E基因顯著減少。相反，表達高水平炎症細胞因子、易凋亡的衰老T細胞的標誌物CD70基因則出現了上調；與炎症升高相關通路，如“白細胞活化調節”和“細胞溶解”相關基因也出現了類似升高。

與年齡相關基因的變化

3、與衰老相關的蛋白質組學改變

——血漿分泌蛋白質組表現出脂質代謝失調、炎症和組織老化

研究者依據實際年齡確定了血漿蛋白質的衰老模式，並找出了會隨著年齡增長而增長的119種蛋白質，以及隨著年齡增長而減少的148種蛋白。

從脂質代謝角度切入，糖蛋白NMB和C反應蛋白（CRP）等迴圈衰老生物標誌物，均會隨著衰老的發生而顯著增加。此外，隨著年齡的增加，與低密度脂蛋白和膽固醇濃度升高有關的血漿脂蛋白，如APOF、APOC4、APOA4、APOB和APOC3，也會隨之升高。

而炎症相關的分析顯示，與慢性炎症相關的蛋白同樣會隨著年齡的增長而不斷升高，比如：先天性免疫系統的基本成分——補體系統中的C1R、C2、C4BPA和C5，和炎症免疫過程中的相關蛋白CHIT1、LILRA2、LILRB1、CCL16和CCL18。

其中，ELISA測試顯示，殼三糖苷酶（CHIT1）和白細胞免疫球蛋白樣受體亞家族A成員2（LILRA2），是老年人體內累積最多的兩種蛋白質，且與慢性炎症密切相關。

與年齡相關的蛋白質組變化情況

值得注意的是，研究者推斷，1/3的衰老累積蛋白源自肝臟，與衰老正相關的肝源性蛋白，包括脂蛋白、補體蛋白、炎症蛋白，以及常見的肝損傷指標，如PCSK9和ANGPTL3。

另有1/5的年齡減少蛋白由肌肉分泌而來。舉例來說，與ATP代謝和自噬過程相關的因子屬於肌肉來源蛋白，它們會隨著年齡的增長而減少，該程度的調節失調會進一步誘發老年人中常見的少肌症。

至於其他組織（如免疫系統和神經系統）和泛組織來源的蛋白質，在與年齡進行相關性分析後，將有助於縮小組織特異性和系統性的衰老生物標誌物的範圍。 

年齡相關的蛋白質變化

4、與衰老相關的代謝組學改變

——在衰老的過程中，激素和脂質代謝會出現異常

鑑於表型、轉錄和蛋白質組水平均出現了代謝相關的變化，研究者受到啟發，進一步追蹤了不同年齡受試者之間的代謝差異。結果顯示，共有99個和46個代謝物與年齡分別呈現出正相關和負相關。

值得注意的是，幾乎50%的年齡相關代謝物是脂類或類脂分子，包括甘油磷脂類、脂肪醯基、類固醇和類固醇衍生物。

舉例來說，脂蛋白的重要組成部分——甘油酸酯，會隨著年齡的增長而顯著增加。這一現象，也與此前提到的脂蛋白中蛋白質成分的積累，以及LDL和膽固醇濃度的升高相一致。

此外，通路富集分析顯示，組氨酸代謝上調，導致1-甲基組氨酸（1-MH）和3-MH的積累。這兩個引數是肌肉退化和虛弱的生物標誌物，它們隨著年齡增長而增長也意味著老年人肌肉質量的下降。

年齡相關的代謝物變化

與之相反，隨著年齡的增長，天然類固醇激素出現了明顯的減少，比如脫氫表雄酮（DHEA）和硫酸化形式的DHEA硫酸鹽（DHEA-S）。這兩種代謝物被認為是衰老相關的重要標誌物，補充DHEA和DHEA-S能夠有效抑制血管內皮細胞的功能障礙。

於是，研究者開始思考：要是想減緩衰老表型，補充這些與年齡負相關的代謝物是否有效呢？

結果並不出乎意料。在補充了三種最常見“隨著年齡增加而減少”的代謝物（戊酸、肉豆蔻酸和胡椒鹼）之後，衰老相關的b-半乳糖甘酶水平降低，遷移能力得到提高以及形成了毛細血管樣結構。說明在補充了血漿代謝物之後，人主動脈內皮細胞的衰老得到了延緩。

研究者表示，這一發現相當令人興奮！未來，或許能夠透過探究衰老相關的血漿代謝物，來開發延緩衰老的策略。

年齡相關的代謝物變化情況

5、適用於中國女性的綜合“衰老時鐘”出爐

——30歲和50歲是“斷崖式衰老”的2個時間點

基於上述四個角度的發現，研究者建立了一套匹配中國女性的“衰老時鐘”，這是一個涵蓋面部、表型、轉錄、蛋白和代謝時鐘的多維度複合時鐘。

圖形顯示，30歲和50歲左右出現了兩個波峰，這兩個峰值也接近生育和絕經的時間節點。當然，這兩個波峰僅共享了一小部分的相同變化，可見不同年齡段的衰老是不盡相同的。

在30歲時，轉錄組和代謝組水平上觀察到了特定的變化。在這一階段，三種甘油磷脂和鐮孢菌素A的含量顯著增加，而屬於類固醇和類固醇衍生物的三種代謝物則出現了減少。與此一致的是，研究者還觀察到參與激素反應的基因減少，比如AR、NTRK3和PPARG。

與30歲相比，50歲的“斷崖式衰老”更為明顯。在表型組學上，載脂蛋白A的水平顯著升高。此外，組織健康指標出現了快速變化，比如骨密度和肺功能在50歲左右顯著減弱，同樣肌肉組織蛋白也急劇減少。

以上改變，與激素水平的變化息息相關。換言之，長期接受激素代替療法的參與者，多個衰老引數也得到了一定的緩解。

兩個時間節點的“斷崖式衰老”

綜上，研究者基於四角度、多引數建立了中國女性特有的“衰老時鐘”，並發現30歲和50歲是兩個關鍵的“斷崖式衰老”時間節點，在這兩個歲數可能發生劇烈的生理變化。所以，當你發現某瞬間自己“突然老了”，說不定正是身體給你發出訊號！

參考資料：

[1]Lehallier, B., Gate, D., Schaum, N. et al. Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med 25, 1843–1850 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0673-2

[2]Li J, Xiong M, Fu XH, Fan Y, Dong C, Sun X, Zheng F, Wang SW, Liu L, Xu M, Wang C, Ping J, Che S, Wang Q, Yang K, Zuo Y, Lu X, Zheng Z, Lan T, Wang S, Ma S, Sun S, Zhang B, Chen CS, Cheng KY, Ye J, Qu J, Xue Y, Yang YG, Zhang F, Zhang W, Liu GH. Determining a multimodal aging clock in a cohort of Chinese women. Med. 2023 Jul 24:S2666-6340(23)00197-6. doi: 10.1016/j.medj.2023.06.010. Epub ahead of print. PMID: 37516104.

撰文 | Swagpp

編輯 | Swagpp

來源 | 梅斯醫學

來自： 生物谷