真實世界研究報告：滅活和mRNA疫苗怎麼選“混接”或為更優解

隨著新冠病毒持續變異，傳染力大幅增強，全球多地新一輪疫情爆發後，有關疫苗接種選擇的爭論再次升溫。其中，焦點性很強的一個議題是“是否要採用不同技術路線的疫苗進行加強接種”。

2022年5月2日，北京大學謝曉亮組在bioRxiv上傳了一篇評估3種新的Omicron亞型BA.2.12.1，BA.4和BA.5的免疫逃逸文章，資料很翔實，這項研究尤其關注了國人應用最為廣泛的滅活病毒疫苗全程接種為基礎的加強/感染後免疫應答；面對快速進化的突變株，最佳化接種策略勢在必行。

mRNA疫苗較滅活疫苗優勢明顯

目前較為常見的疫苗，有科興疫苗（滅活）、復必泰疫苗（mRNA）等，近期香港大學公佈了針對BNT162b2（復必泰）和CoronaVac（科興）疫苗的多項實驗資料。

在青少年（11到17歲）群體中，就體液免疫應答而言，2針mRNA疫苗的誘導效果高於2針滅活疫苗，比如S特異性IgG的對比資料是(GM OD450 0.54 vs 1.21；GMR 0.44, 95% CI 0.40-0.49)。

細胞免疫原應答上，CC組（滅活疫苗接種者）S 特異性IL-2+ CD4+T 細胞應答低於BB組（mRNA疫苗接種者）((0.015% vs 0.032%; GMR 0.45, 95% CI 0.28-0.72))。

此外，基於青少年NAb與VE間的關係推斷疫苗預防有症狀感染VE得出資料：2劑mRNA疫苗=93%; 2劑滅活疫苗=50%; 1劑mRNA疫苗=59%。 可以看出，無論是1劑mRNA疫苗，還是2劑mRNA，保護力都要高於2劑滅活疫苗。

該研究還得出以下結論： 第一，mRNA疫苗基礎免疫程式誘導的S蛋白相關的各項抗體指標均高於2劑滅活疫苗；第二，2種疫苗完成基礎2劑接種都能誘導較強的T細胞應答，其中mRNA疫苗誘導S特異性IL-2+ CD4+T細胞應答顯著高於滅活疫苗。

在變異株免疫應答隨時間變化的研究中，mRNA疫苗與滅活疫苗的表現也存在較大差距。就體液免疫來說，得出以下研究資料。

第一，mRNA疫苗組100% 疫苗接種者誘導了抗S蛋白lgG和抗RBD IgG，滅活疫苗組僅有85.7%。

第二，假病毒中和抗體反應發現，mRNA疫苗接種者血清對野生型的NAbTs比滅活疫苗接種者高 19 倍（圖1b）。

而在細胞免疫維度，mRNA疫苗組產生針對VOCs的交叉NAb顯著強於滅活疫苗組，前者中和抗體是後者的2.7-16倍（圖2a）。

與港大類似，香港中文大學在對兩種疫苗的免疫原性進行比較研究後得出以下實驗資料。

第一，中和抗體檢測 --替代病毒中和試驗（sVNT）中，mRNA疫苗組資料是93.63%±7.92%，顯著高於滅活疫苗組資料52.11%±22.06%（p < 0.0001）。

第二，在活病毒中和試驗，空斑減數中和試驗PRNT中，mRNA疫苗誘導的中和滴度GMT:251.60，為滅活疫苗的PRNT50（69.45）的3.6倍（圖C）；mRNA疫苗誘導的中和滴度GMT:98.91，為滅活疫苗的PRN90（16.57）的6倍（圖D）。

綜上，在免疫原性方面，mRNA疫苗較滅活疫苗存在明顯優勢。

不同真實世界的研究結論

透過香港大學和香港中文大學的研究資料，我們基本看清滅活疫苗與mRNA疫苗的有效率差別，那麼這裡就引申出一個比較嚴肅的問題：在面對Omicron或者未來其他傳播力更強的病毒變種時，我們應該採用何種疫苗來進行免疫加強？

先看香港疫情的研究資料。 對於輕度和中度疾病的保護效果，資料顯示，mRNA疫苗與滅活疫苗的第三針同源加強，前者預防力為71.5%，後者預防力為42.3%，均有一定保護作用，但mRNA疫苗保護能力明顯強於滅活疫苗。

再看巴西的研究資料。 在防住院或死亡方面，滅活疫苗的同源加強一定程度上可以提高保護率，但是隨著時間的增加，衰減速度也很快，3個月以上rVE 14.8% (95% CI 5.4 to 23.2)；而在防症狀方面，滅活疫苗的同源加強幾乎沒有提升，加強接種後8-59天rVE 4.0% ( 95% CI 0.2 to 7.6)。

如果採用mRNA疫苗異源加強，在防住院或死亡方面，保護率顯著提高，至少維持三個月，3個月以上rVE 66.9% (95% CI 64.7 to 69.0)。

最後看新加坡的研究資料。 在預防新冠病毒感染的有效性方面，mRNA-1273（Moderna疫苗）校正後相對風險（adjusted IRR）為0.84 (95% CI 0.82 -0.86) ，CoronaVac（科興疫苗）為2.37(95% CI 2.29 - 2.46) ，BBIBP-CorV（國藥疫苗）為1.62(95% CI 1.43 -1.85)。

而在預防重症COVID-19的有效性方面，mRNA-1273為0.42(95% CI 0.25 -0.70) ，CoronaVac為4.59 (95% CI 3.25 -6.48) ，BBIBP-CorV為1.58 (95% CI 0.63-3.97)。可以看出，在預防新冠感染和重症有效性上，滅活疫苗明顯弱於mRNA疫苗。

異源加強是最優選項

透過大量研究和真實世界的資料，我們已經看出滅活疫苗和mRNA疫苗在不同情況下的保護力。 面對毒性越來越強的變種，當務之急就是尋找最適合、最可靠的疫苗接種方案。或者說，在現有的疫苗接種方案上，進行有針對性地調整。

前面報告裡mRNA疫苗與滅活疫苗的有效性資料對比，其實已經提供了一個科學的、可行的疫苗最佳化方案，那就是接種異源疫苗，或者說，接種更強力的疫苗。

對於加強針接種異源疫苗後的抗感染能力，真實世界亦有大規模研究資料可以佐證。最近智利在《柳葉刀·全球健康》期刊上發表一篇研究報告，披露了同源加強疫苗和異源加強疫苗的有效性資料。

此次研究基於約1117萬個體，其中約412萬完成了兩針滅活疫苗以及一針加強疫苗，在接種第三針的人群中，有約192萬接種阿斯利康，約202萬接種mRNA，約19萬依然接種滅活。

最終得出的有效性資料是，在預防有症狀COVID-19感染方面，滅活、mRNA、阿斯利康作為加強針的有效性分別為78.8%（95% CI 76.8–80.6）、96.5%（95% CI 96.2–96.7）、93.2%（95% CI 92.9–93.6）。

因此，使用保護力更強的異源疫苗作為加強針接種，是目前以及未來面對變種病毒時更可靠的一個疫苗接種方案。

不久前中疾控相關專家也指出，有研究資料顯示，異源接種加強免疫的抗體滴度增加幅度要比同源接種加強免疫更高。

更值得深思的是，根據港大公佈的疫苗組合有效率資料顯示，按照國內目前大機率接種2針科興和3針科興疫苗組合，對於奧密克戎變異株而言，在接種180天以後兩針科興的有效率只有1%，而三針科興的有效率，也僅有8%。

而巴西的真實世界資料也顯示，2劑CoronaVac預防Omicron的有效性顯著降低。2劑科興接種180天后預防奧密克戎有症狀感染的有效性僅為8.1%，預防奧密克戎重症/病死的有效性為57.0%。

從4月底最新資料來看，我國加強疫苗接種覆蓋率約53%，仍有較大的提升空間。面對Omicron及未來的未知病毒變種，目前的相關研究進展還在繼續，在文章開頭提到的北京大學謝曉亮組研究發現，接種滅活病毒疫苗後再發生突破性感染BA.1主要誘導針對原始野生型和BA.1的免疫召回反應，而產生的中和抗體主要針對原始野生型和BA.1。疫苗接種及BA.1感染者血清則不能有效中和部分毒株，且對原始野生型和其他突變株缺乏中和活性。

或許，這也從另一個維度證明了，三針滅活疫苗，早已不是最優解。