加州大學：研究發現膚色會影響藥物的療效

臨床試驗對於評估藥物對人體的有效性和安全性至關重要。 雖然生物醫學研究的總體目標是改善整個人群的健康和福祉，但臨床試驗的參與者卻往往不盡相同。 一項對2020年參加美國新藥試驗的3.2萬人進行的分析發現，只有8%的人是黑人，6%是亞裔，11%是西班牙裔，30%是65歲及以上的老人。

加州大學河濱分校綜合基因組生物學研究所進化系統生物學助理教授西蒙-格羅恩（Simon Groen）和加州大學河濱分校專門從事臨床試驗多樣性、公平性和包容性（DEI）研究的顧問兼研究員索菲-扎伊傑（Sophie Zaaijer）撰寫了一篇新的綜述，研究了種族的一個方面–膚色–如何影響藥物的作用。

格羅恩說：”我們的綜述論文得出結論，黑色素是造成皮膚顏色的色素，它對某些藥物化合物表現出驚人的親和力。黑色素對藥物安全性和劑量的影響在很大程度上被忽視了，這對標準劑量的有效性提出了令人擔憂的問題，因為人們的膚色差異很大。”

深色和淺色皮膚的細胞構成差異

人體膚色的關鍵細胞是黑色素細胞（製造含黑色素的黑色素體）和角質細胞（儲存黑色素體）。 皮膚層中黑色素體的數量和特徵決定了皮膚色調從淺到深的變化。 深色皮膚中單個大型黑色素體的比例較高，而淺色皮膚中微型黑色素團的比例較高。 在淺色皮膚中，黑色素體主要集中在皮膚最深層的基底層，而在深色皮膚中，黑色素體則更分散地分佈在各層皮膚中。

每個人獨特的兩種主要黑色素（褐黑素和真黑素）組合決定了皮膚、頭髮和眼睛的顏色。由於真黑素的化學結構，它比褐黑素在藥物相互作用中發揮著更重要的作用，這使其對各種物質（包括鹼性或中性帶電藥物和金屬離子）具有很高的親和力。與真黑素具有親和力的化合物包括可卡因、尼古丁、止痛藥對乙醯氨基酚、抗生素氨苄西林、環丙沙星和青黴素 G、抗抑鬱藥氯米帕明和丙咪嗪以及抗精神病藥物氯丙嗪、氯氮平和氟哌啶醇。

讓我們來看看抗精神病藥物氯氮平：美國食品及藥物管理局唯一批准用於治療耐藥性精神分裂症的藥物。 一項2023年的研究利用全基因組關聯研究（GWAS）檢查了不同祖先背景內部和之間的氯氮平代謝： 歐洲人、撒哈拉以南非洲人、北非人、西南亞洲人和東亞人。 研究發現，在相同劑量下，與歐洲血統相比，撒哈拉以南非洲血統的人血漿中氯氮平濃度較低。

儘管皮膚是人體最大的器官，但它與藥物藥代動力學（人體對藥物的作用；藥物如何進入、透過和排出人體）和藥效學（藥物對人體的作用；藥物的生化、生理和分子效應）之間的潛在相互作用卻在很大程度上被忽視了。 研究表明，皮膚黑色素水平的變化–也就是膚色的變化–會影響尼古丁的使用和依賴性，這對使用尼古丁皮膚貼片作為戒菸輔助工具的深膚色人群有影響。

格羅恩問道：”如果膚色較深的吸菸者在嘗試戒菸時使用這些貼片，我們是否會無意中虧待了他們？”

研究人員認為，目前的臨床試驗指南未能充分考慮皮膚色素沉著對藥物相互作用的影響。

Zaaijer說：”考慮到[FDA]的《多樣性行動計劃》（Diversity Action Plan）中提出要推動臨床試驗更加多樣化，這種疏忽尤其令人擔憂。但目前的早期藥物開發實踐仍主要側重於在北歐裔白人群體中進行藥物試驗。”

根據最近頒佈的《食品與藥品綜合改革法案》（FDORA）的規定，FDA 要求3 期臨床試驗或”其他關鍵藥物研究”的贊助商提交一份旨在增加歷史上代表性不足人群的參與人數的”多元化行動計劃”。 贊助商”是指負責併發起臨床研究的個人、製藥公司、學術機構、私人或其他組織。

“FDA 最近公佈了指導方針草案，”Zaaijer 說。 “一旦幾個月後最終定稿，他們將強制要求在臨床試驗和臨床前R&D（研究與開發）中考慮患者的多樣性。 下一步是提供指導，說明在追求[原文如此]公平藥物的過程中，藥物研發管道應該測試哪些藥代動力學變數。

這是朝著正確方向邁出的一步，但變革需要一些時間。

Zaaijer說：”就風險概況測試而言，藥物通常在一種或幾種人體細胞模型上進行測試，這些模型大多來自北歐後裔的供體。然後在齧齒動物模型中對藥物進行測試。 如果測試成功，製藥公司就會將藥物推向臨床試驗。 但是，如果藥物沒有首先在不同血統的人類細胞模型上進行測試，那麼這些藥物就可以用於不同的患者群體嗎？ 如果你知道繩索尚未針對你的體重類別進行測試，你還會從橋上高空彈跳跳下來嗎？ 不太可能。 那麼，為什麼目前藥物可以接受這種情況呢？”

作為解決辦法，Groen 和 Zaaijer 建議製藥公司使用不同色素的三維人體皮膚模型來評估新藥在不同膚色下的結合特性。

Zaaijer說：”皮膚色素應被視為安全性和劑量估算的一個因素。我們正站在生物醫藥行業變革時代的邊緣，在這個時代，包容已不再是一種選擇，而是一種必要。”

研究人員還鼓勵患者和臨床試驗參與者提出這樣的問題：”這種藥物是否經過測試，以確定它對像我這樣來自不同祖先背景的人是否安全？如果在藥物發現的早期階段就考慮到不同的祖先背景，那麼不同的人群可能會對藥物開發過程更加信任，並參加臨床試驗，因為他們會更好地瞭解任何潛在的相關風險。”

這篇觀點文章發表在《 人類基因組學》雜誌上。