編輯丨Science AI
近日，百奧幾何（BioGeometry）攜手上海交通大學藥學院朱建偉團隊，基於生成式 AI 驅動的抗體最佳化策略，在短時間內精準最佳化 8G3 抗體，實現其對最新病毒變異株 JN.1 的中和活性 1000-1500 倍的躍升。相關研究成果已正式發表在國際頂級期刊《美國國家科學院院刊》（PNAS）上【1】，繼 CR3022 抗體、腫瘤抗原 5T4 奈米抗體【2】等多個最佳化案例後，再次證明了生成式 AI 驅動抗體工程的廣泛適用性和變革潛力。
論文地址：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2406659122
生成式 AI + 抗體工程：精準最佳化 8G3 抗體，中和活性提升 1000-1500 倍
由於病毒基因組的快速進化和新變種的不斷產生增加了治療的複雜性，大多數早期開發的抗體已無法精準識別並有效結合目標，導致中和能力大幅下降。因此，緊跟病毒演化規律，最佳化現有抗體並加速廣譜、高效新抗體的研發，成為應對這一挑戰的關鍵。
百奧幾何與朱建偉團隊利用 GeoBiologics 智慧蛋白計算平臺，結合生成式 AI 與幾何深度學習，構建了一套高效的抗體最佳化流程。該方法提供了一種可複用的技術路徑，加速新型抗體的設計與篩選。
8G3 抗體是朱建偉團隊從早期康復者體內篩選出的廣譜中和抗體，在 BA.1 及多個變異株（Alpha、Beta、Gamma、Delta、Kappa、BA.1、BA.2、BA.5）中均展現出良好的中和能力。然而，面對更晚出現的 BA.2.75 及其後續毒株，8G3 的中和能力明顯下降。針對最新的 JN.1 變異株（2023 年 8 月首次發現，現仍被 WHO 列為需關注變異株 VOC），其中和能力跌至原始水平的千分之一，幾乎完全失效。
原始 8G3 抗體中和活性表現，其對 JN.1 的中和能力顯著下降
為了應對這一挑戰，百奧幾何依託 GeoBiologics 一站式智慧蛋白計算平臺，對 8G3 抗體進行生成式 AI 驅動的系統性最佳化。研究團隊採用了兩輪最佳化策略，精準提升 8G3 的中和活性及 JN.1 毒株的親和力：
第一輪最佳化：AI 精準篩選單點突變
AI 演算法精準鎖定 50 個潛在單突變分子，並從中篩選出多個能夠明顯增強中和活性的突變點位，其中最佳單點突變可將中和活性提升 47 倍。
第二輪最佳化：AI 驅動組合突變
基於第一輪實驗資料，百奧幾何利用 GeoBiologics 平臺進一步微調自研幾何深度學習演算法 GearBind，精準預測並推薦最佳的組合突變方案：
- 雙點突變（101F+96V/96I）使中和活性提升 100-300 倍
- 四點突變 使中和活性提升 1000-1500 倍，達到了 8.5 ng/ml，甚至超越 8G3 對原始株的中和能力。
GeoBiologics 平臺高效最佳化 8G3 抗體，使其對 JN.1 的中和能力提升 1500 倍
GearBind 的卓越表現早已有跡可循
GearBind 是一種基於幾何圖神經網路的抗體親和力最佳化模型，其研究成果已發表於另一國際頂級期刊《Nature Communications》【2】。該模型突破了傳統溼實驗篩選的侷限，能夠在短短 1-2 輪最佳化內，大幅提高抗體親和力，減少 70% 實驗時間，節約 75% 實驗成本。
GearBind 的核心創新
- 多重關係圖神經網路（Multi-Relational Graph Neural Network）
GearBind 在抗體 - 抗原結合介面構建了一張包含多層級相互作用的全域性互動圖，同時捕捉原子級、殘基級、氨基酸級等多個尺度的資訊，從而精準地預測突變體的親和力變化。
- 多級訊息傳遞機制（Multi-Level Message Passing）
採用多級資訊傳遞機制，綜合考慮蛋白結構鄰近性和序列鄰近性，使得模型能從原子、原子對、氨基酸三個尺度學習抗體 - 抗原結合特性，特別是在涉及側鏈重排和構象變化的情況下展現出卓越的建模能力。
- 對比學習預訓練（Contrastive Pretraining）
GearBind 使用對比學習技術，在大量無監督的蛋白質結構資料上進行了預訓練，使其不僅能精準擬合已知抗體，還能泛化到從未見過的新抗原表位，提高了對抗體最佳化的適應性和可擴充套件性。
（上）GearBind 幾何神經網路架構圖（下）GearBind 預訓練流程圖
GearBind 的卓越效能不僅限於 8G3 抗體最佳化，它早已在多個生物醫藥任務中展現了強大的應用潛力。
例如，在針對 CR3022 抗體最佳化實驗中，GearBind 精準預測了突變體的親和力變化，在 12 個其推薦的點突變中有 9 個實現了親和力提升，準確率高達 75%。在只表達驗證了二十個突變體的情況下，經過進一步的組合最佳化，最終突變體對病毒毒株的 EC50 降低了 7.6-17 倍，抗原結合親和力提升 6.1 倍，達到低 nM 級別，顯著增強了 CR3022 的中和能力。此外，在腫瘤抗原 5T4 的奈米抗體最佳化任務中，GearBind 同樣展現了強大的泛化能力，在未曾見過的抗原表位上篩選出的突變體成功將 EC50 降低 5.6 倍。
各 CR3022 突變體對 Omicron Spike 的 ELISA 結合實驗結果
各 CR3022 突變體對 Omicron Spike 的 BLI 實驗結果
蛋白之間的相互作用是生物體系執行的核心，而親和力又是許多生物分子功能的基礎。然而，傳統的親和力最佳化流程極度依賴溼實驗篩選，需要研究人員在龐大的突變組合空間中尋找最優突變體，這一過程不僅費時費力，而且成本高昂。例如，在僅考慮單點突變的情況下，一個單抗中 60 個 CDR 區的氨基酸也會產生一千餘個突變體。如果擴充套件到雙點、三點甚至更復雜的突變庫，實驗工作量將指數級增長，使得傳統最佳化策略在新抗體研發中顯得捉襟見肘。
本研究表明，生成式 AI 在抗體最佳化、生物製造等領域展現出巨大潛力。透過生成式 AI 從頭設計、多功能最佳化蛋白，可精準調控蛋白的結構與功能，提高抗體的親和力、穩定性和廣譜性。這一技術框架有助於快速響應複雜生物挑戰，推動智慧化生物製造的發展，為人類健康提供更高效、精準、可複用、可擴充套件的策略和方法論。
參考資料:
【1】Y. Liao, H. Ma, Z. Wang, S. Wang, Y. He, Y. Chang, H. Zong, H. Tang, L. Wang, Y. Ke, H. Cai, P. Li, J. Tang, H. Chen, A. Drelich, B. Peng, J. Hsu, V. Tat, C.K. Tseng, J. Song, Y. Yuan, M. Wu, J. Liu, Y. Yue, X. Zhang, Z. Wang, L. Yang, J. Li, X. Ni, H. Li, Y. Xiang, Y. Bian, B. Zhang, H. Yin, D.S. Dimitrov, J. Gilly, L. Han, H. Jiang, Y. Xie, & J. Zhu, Rapid restoration of potent neutralization activity against the latest Omicron variant JN.1 via AI rational design and antibody engineering, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 122 (6) e2406659122, https://doi.org/10.1073/pnas.2406659122 (2025).
【2】Cai, H., Zhang, Z., Wang, M. et al. Pretrainable geometric graph neural network for antibody affinity maturation. Nat Commun 15, 7785 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-51563-8