在一項新的研究中，來自巴西聖保羅大學的研究人員發現引起 COVID-19 的 SARS-CoV-2 冠狀病毒可感染肝細胞，刺激葡萄糖生成，導致住院病人出現類似糖尿病的症狀（高血糖症），即使他們入院前血糖水平正常。這一發現描述了這種病毒感染肝細胞和損害葡萄糖代謝的部分機制，並指出了避免這些患者臨床症狀惡化的潛在策略。相關研究結果近期發表在PNAS期刊上，論文標題為“COVID-19-related hyperglycemia is associated with infection of hepatocytes and stimulation of gluconeogenesis”。
根據這些作者的說法，SARS-CoV-2進入肝細胞的部分原因是GRP78和ACE2蛋白之間的合作。眾所周知，ACE2允許這種病毒入侵全身細胞，但它以低分子量異構體的形式而不是以常規的異構體存在於人類肝細胞表面。這是他們的新發現之一。以前的研究表明肝細胞不表達 ACE2。
這些作者寫道，“高血糖是COVID-19住院患者的一種常見併發症，無論其是否有糖尿病史都會發生，而且與較差的臨床預後有關”。他們補充說，SARS-CoV-2是否直接引發高血糖是以前未知的。因此，他們著手發現這種病毒是否以及如何感染肝細胞並增加葡萄糖的產生，從而導致高血糖。
自 2020 年COVID-19大流行開始以來，糖尿病一直被認為是 COVID-19 患者的一個風險因素，但確切原因仍不清楚。先前的研究已表明COVID-19 患者中 1 型糖尿病患者的死亡風險是非糖尿病患者的 3.5 倍。2型糖尿病患者的死亡風險是非糖尿病患者的的兩倍。
論文通訊作者、聖保羅大學裡貝朗普雷圖醫學院藥理學系教授Luiz Osório Silveira Leiria指出，“證實與受體 GRP78 和 ACE2之間存在的聯絡是我們研究的亮點，但最重要的結果是，SARS-CoV-2 直接導致高血糖，與使用皮質激素、住院造成的壓力、體重和糖尿病無關。這是該病毒第一次被證實直接導致高血糖。”
當免疫系統攻擊產生胰島素的胰腺細胞，降低或消除其分泌胰島素的能力和導致葡萄糖代謝失衡時，1 型糖尿病患者可能會出現高血糖。然而，這些作者發現，被分析的患者沒有胰腺受損，因此對他們的肝臟進行了調查。除其他功能外，肝臟在維持正常血糖水平方面發揮著重要作用，它可以調節葡萄糖的產生（糖異生），並將攝入的葡萄糖儲存為糖原，以便在需要時使用。
漫長的道路
一項回顧性臨床試驗結合從患者體內分離出的肝細胞進行的體外和體內試驗表明，SARS-CoV-2 透過與 ACE2 和 GRP78 受體結合感染肝細胞，並增加肝糖的生成。
研究樣本包括 2020 年 3 月至 8 月期間在聖克魯斯醫院（Hospital das Clínicas）重症監護室接受治療的 269 名患者，以及在巴拉那州庫裡蒂巴市重症醫學中心（CEPETI）住院並接受 PCR 檢測的 663 名疑似 COVID-19 患者。
ACE2和GRP78參與了SARS-CoV-2進入肝細胞。圖片來自PNAS, 2023, doi:10.1073/pnas.2217119120。
對照組由同期入住重症監護室的其他呼吸道疾病患者組成。Leiria說，“我們成功地獲得了一個幾乎完美的對照組，其症狀相似，PCR結果為陰性，醫院環境也相同。”
對人類原代肝細胞的分析表明，這些細胞受到了 SARS-CoV-2 的感染。他說，“我們還分析了肝臟活組織，在該組織的肝細胞中發現了這種病毒。在這兩種情況下，這種病毒都在複製。這非常有趣，主要是因為這種病毒並沒有導致這些肝細胞死亡，而是利用它們進行復制，同時還增加了葡萄糖的產生量。”
獲得這些結果後，這些作者又在體外分析了它們對SARS-CoV-2的其他變種（比如delta、gamma和ocmicron）的反應行為，結果也類似。
為了探索可能的治療策略，這些作者測試了能夠抑制 GRP78 和 ACE2 的化合物。二甲雙胍（metformin）是被確認的候選藥物之一，這種藥物透過抑制肝糖生成來治療2型糖尿病患者的高血糖。
Leiria說，“其他研究已發現，在醫院使用胰島素進行強化治療並不一定對這些患者有幫助。二甲雙胍等藥物比胰島素更有效。當然，二甲雙胍的作用方式多種多樣，但它是為這些患者提供額外保護的潛在途徑。”
參考資料：
Ester A. Barreto et al. COVID-19-related hyperglycemia is associated with infection of hepatocytes and stimulation of gluconeogenesis. PNAS, 2023, doi:10.1073/pnas.2217119120.
來自： 生物谷