前言
荒廢了一個多月，終於迴歸了。很早就想分析一下多個抗腫瘤藥物平臺，其各自的優缺點，未來的發展趨勢，如果去工業界到底選擇哪個平臺，你最終選的不一定對，但“一定要有自己的想法”。
我個人是非常喜歡ADC平臺的，它非常偏應用，也更加涉及到抗腫瘤藥物的本質（對比其他疾病而言），原理也非常的清晰明確。但我也不是免疫出生，對抗體類藥物的瞭解有限，還有如何偶聯大分子和小分子的策略。
引子：YT上有一個非常不錯的講座：ADC藥物的研發歷史、進展及挑戰 【以這個作為框架來了解ADC，提出問題，深度思考】
中國藥品市場成長迅速，是僅次於美國的第二大藥品市場。【約為美國市場的四分之一】
抗腫瘤藥物發展四大趨勢：
- 藥物使用從單一到聯合
- ADC類藥物
- 免疫治療類靶向藥物
- 基因治療藥物
目前在研抗腫瘤藥物631種，其中靶向藥佔90%。【小分子蛋白酶抑制劑、單克隆抗體】
抗體偶聯藥物（ADC）
- 幾乎是為治療腫瘤量身定做的平臺
- 技術難度大，工藝要求高
- 預計2025年市場達75億美元
ADC三大成份
抗體
- 人類或者人源（IgG1,2,4）以減少免疫原性。【免疫原性是指能引起免疫應答的效能，即抗原能刺激特定的免疫細胞，使免疫細胞活化、 增殖、分化，最終產生免疫效應物質抗體和致敏淋巴細胞的特性。】
- 高度特異性，以減少脫靶效應；
- 形成抗體-抗原複合體，導致內吞作用；
- 【必須對抗體工程有進一步深入的理解，目前抗體平臺已經非常成熟】
Payload
- 高度的細胞毒性，通常為自然來源；
- 微管抑制劑
- DNA破壞劑
- 旁觀者效應，釋放的藥物也會殺死附近的細胞！
Linker
- 偶聯抗體和payload
- 在內迴圈中保持穩定，且在胞內選擇性釋放
- 特定條件下剪下
- 非剪下
目前FDA已批准的ADC藥物
一線治療：指診斷以後的首輪治療，這時的治療方案效果最好、副作用最小，也稱為基本治療或療法。一線治療的目的是在可能的情況下“治癒”癌症。
早期惡性腫瘤手術切除並不算治療線數。
術前新輔助治療、轉化治療以及術後輔助治療等服務於手術的治療方案也不算線數。
如果根治手術後復發，再次進行了切除手術或區域性放療也不算線數。
只有在根治手術或是其他一些根治手段時隔3個月以上，出現復發，無法靠切除手術或區域性放療解決，開始了全身抗腫瘤治療才算一線治療的開始。
參考：一線、二線、三線治療到底是什麼意思？80%的人都理解錯了！
ADC對比化療藥物的核心優勢
治療指數/治療視窗增大：最大可容忍劑量MTD - 最小有效劑量MED
靶向性
高毒性
1+1>2
第一代ADC
Ig-PGA-PDM
兔源
氨基偶聯
第一代傳奇ADC：Mylotarg
靶向CD33-卡奇黴素，目標適應症AML
IgG4 mAb
改進後重新上市，首次劑量高，給藥間隔固定
第二代ADC：T-DM1
HER2-MCC-Trastuzumab
難點：如何把三個部件有效偶聯在一起
抗體-Linker先偶聯【賴氨酸隨機性偶聯非常強，質譜分析異質性】
再與payload偶聯
第三代：DS-8201
Camptothecin喜樹鹼payload
必讀綜述：Antibody-drug conjugates: Resurgent anticancer agents with multi-targeted therapeutic potential - 2022
展望：
均一性ADC，homogeneous or site-specific ADC - Engineered antibody
from ADC to XDC，複雜化了payload，萬物皆可偶聯
挑戰：
多引數最佳化
臨床前結果預測性低
靶點不夠
規模化不強
不確定的調控通路
領域競爭激烈
CMC挑戰
問題：
非內吞ADC
抗體偶聯核酸
脂質體修飾抗體
ADC PD-1聯用
ADC毒性不穩定性