傳統的肺癌篩查，一般推薦高危群體做 CT 掃描，這種模式已被證明能減少肺癌相關死亡。不過，由於費用高、篩查專案少以及對假陽性的擔憂，這種篩查的使用度並不高。即使在美國，也僅有約 5% 符合條件的個體會通過 CT 掃描進行肺癌篩查。
而基於液體活檢技術的血液檢測，是一種當前頗受歡迎的癌症新型檢測方法，但大部分液體活檢的適用物件，往往是癌症晚期患者，畢竟這些群體的血液中比早期患者擁有更高水平的腫瘤相關 DNA 標記。
在 Nature 近日發表的最新論文中，來自史丹佛大學的 Maximilian Diehn 及其同事，優化了一種現有的評估迴圈腫瘤 DNA（ctDNA）的測序方法。
他們改善了 DNA 的提取，鑑定出有望作為有效疾病標記的變化。研究人員用該方法表明，儘管 ctDNA 在早期肺癌患者體內水平很低，卻是一個很有力的預後指標。
研究人員隨後用這些資料改進了一種機器學習方法，將其用來預測血樣中存在的肺癌源性 DNA。在由 104 例早期非小細胞肺癌患者和 56 例匹配對照組成的初期樣本中，這種方法可以區分早期肺癌患者與風險匹配的對照；在另一個由 46 例病例和 48 例對照組成的獨立驗證佇列中，研究人員確認了以上結果。
備受關注的液體活檢
近幾年，癌症液體活檢的表現格外引人關注。作為體外診斷的一個分支，液體活檢可以通過非侵入性取樣降低檢測危害，而且高效準確，價效比高。
即使沒有進行治療，癌細胞也會在正常情況下不斷分裂和死亡。當癌細胞死亡時，它們將 DNA 碎片釋放到血液中，學會閱讀這些資訊，可以使臨床醫生快速、無創地監測腫瘤的存在和大小，患者對治療的反應以及腫瘤面對治療時隨著時間的發展變化。
目前，液體活檢的檢測物件有迴圈腫瘤細胞（CTCs），迴圈腫瘤 DNA（ctDNA），迴圈 RNA（circulating RNA）和外泌體。其中，ctDNA 因研究前景廣闊，受到越來越多的關注。ctDNA（circulating tumor DNA）是遊離 DNA（cell-free DNA，cfDNA）中的一類，帶有特徵性標記，可通過高通量測序技術實現對它的定性、定量和追蹤。
目前已發現的 ctDNA 特徵性標記包括位點突變、核小體佔有率及甲基化修飾差異，可根據這些指標的差異進行腫瘤的早期診斷、動態監測腫瘤的發生發展及療效、耐藥檢測、復發風險評估和預後預測等。
美國史丹佛大學 Maximilian Diehn 教授曾表示，ctDNA 不僅可以診斷實體腫瘤，而且能夠監測治療反應以及探查微小殘留病灶、靶向治療耐藥突變，可能是優選的無創腫瘤篩查方法。“這一領域令人興奮的事件之一是，迴圈腫瘤 DNA 可以應用於許多不同的臨床情況。”
分子技術與機器學習的結合
在這項最新研究中，研究人員介紹了一種通過深度測序 (CAPP-Seq) 來分析迴圈腫瘤 DNA 的方法，從而更好地實現癌症早期篩查和個性化分析。
研究人員發現，儘管早期肺癌的 ctDNA 水平很低，但在大多數患者接受治療之前，ctDNA 就已經存在，而且它的存在具有很強的預後意義。
將這些發現與其他分子特徵結合起來，研究人員開發並前瞻性地驗證了一種被稱為 “血漿中肺癌可能性”(lung cancer likelihood in plasma, lung - clip) 的機器學習演算法，可以很好地將早期肺癌患者與風險匹配對照組區分開來。
而且不同於以往試圖開發泛癌種篩查分析的液體活檢研究，研究人員這次把重點放在了非小細胞肺癌上，利用肺癌特有的特徵，來降低了未被識別的混雜因素對檢測結果的影響。
此外，不像以前的研究沒有進行驗證或使用對照佇列交叉驗證，鈣研究使用獨立驗證，避免了模型過度擬合導致結果過於樂觀的可能。
研究人員認為，Lung-CLiP 的一個潛在應用是作為一種高風險人群的初步篩查，陽性的患者可以進一步檢測確診，這可能會增加每年進行肺癌篩查的人數，從而拯救更多的生命。
論文標題：
Integrating genomic features for noninvasive early lung cancer detection
論文摘要：
論文地址：
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2140-0